劉瓊?cè)A ，毛永連 ，張 軍 ，劉 利

(1.湖南省婁底市第一人民醫(yī)院，湖南 婁底 417009;2.湘潭大學(xué)化工學(xué)院，湖南 湘潭 411100)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療是心內(nèi)科的常規(guī)措施。為了預(yù)防長期服用非甾體類抗炎藥引起的胃腸道不良反應(yīng)，首選質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是消化界共識，但目前常用的5種質(zhì)子泵抑制劑藥代動力學(xué)有所不同。此前的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，以血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法檢測的氯吡格雷抗血小板活性在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中被削弱[1－2]。因此，本研究對常用的質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑與氯吡格雷的相互作用進行了初步考察，旨在為臨床提供研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn):血小板聚集性增高，即二磷酸腺苷(ADP)0.5 μmol/L誘導(dǎo)1～5 min的血小板聚集率必須有一次大于30%，1.0 μmol/L誘導(dǎo)1～5 min的血小板聚集率必須有一次大于60%，且病程大于1個月;基礎(chǔ)疾病包括冠狀動脈性心臟病、缺血性中風(fēng)、急性腦梗死。排除年齡小于13歲或大于80歲、原有出血性疾病和急性心肌梗死、有腦出血史、有消化道或其他臟器出血病史的患者。選擇2008年6月至2010年6月在婁底市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科診治、接受冠脈支架置入的非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE－ACS)患者102例，均有典型的胸痛，并經(jīng)心電圖、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白等檢查確診，將其隨機均分為兩組。對照組51例，其中男39例，女12例;年齡(67±5)歲。觀察組51例，其中男38例，女13例;年齡(66±6)歲。兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、心功能等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組在冠脈支架置入術(shù)前12 h均接受負荷量氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)有限公司，25 mg/片)600 mg和阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/片)250 mg治療;在接受負荷量后12～24 h獲取初始血小板參數(shù);出院患者均接受維持量氯吡格雷(150 mg，每日1次)和阿司匹林腸溶片(75 mg，每日1次)治療，長期口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予埃索美拉唑(阿斯利康制藥有限公司，20 mg/片)20 mg、每日2次治療。兩組均隨訪1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

利用流式細胞術(shù)測定血小板聚集率和計算血小板反應(yīng)性指數(shù)。體外以二磷酸腺苷活化全血或富血小板血漿(PRP)的血小板聚集，再以熒光抗體CD61 PerCP標(biāo)記活化血小板，行流式細胞術(shù)分析，相對計數(shù)單個血小板數(shù)量，以單個血小板數(shù)量的減少衡量血小板聚集率的大小。流式細胞術(shù)檢測血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化程度，根據(jù)靜息態(tài)前列腺素E1(PGE1)和激活態(tài)(PGE1+ADP)時矯正的平均熒光強度(MFI)計算血小板反應(yīng)性指數(shù)(platelet reactivity index，PRI)。PRI=(MFIPGE1－MFIPGE1+ADP)/MFIPGE1×100%。第1個觀察終點為出院后1個月，以PRI專屬方法評價氯吡格雷效果;第2個觀察終點為血小板聚集反應(yīng)性(ADP－Ag)評價治療后血小板反應(yīng)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

計數(shù)資料以頻數(shù)表示，用χ2檢驗和 Fisher精確檢驗;計量資料均以±s表示，采用 t檢驗和 Levene檢驗。運用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基礎(chǔ)情況

見表1。大多數(shù)患者患有高血壓和高脂血癥，幾乎一半以前做過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。很多患者使用過β－受體阻滯劑和他汀類藥物，均于本次研究前1周停用，因此這些差異對研究結(jié)果不會產(chǎn)生影響。兩組患者性別、年齡、癥狀、病因及實驗室數(shù)據(jù)等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無明顯差異(P＞0.05)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)情況比較

2.2 觀察指標(biāo)

結(jié)果見表2。入選時兩組PRI和ADP－Ag分布較均勻同質(zhì)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);抗血小板聚集治療1月后，兩組PRI和ADP－Ag也均勻同質(zhì)，說明接受埃索美拉唑的患者血小板氯吡格雷反應(yīng)性和血小板聚集反應(yīng)性與對照組有同樣的效果(P ＞0.05)。

3 討論

二磷酸腺苷與血小板膜上P2Y12受體結(jié)合后，細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶生成增多，腺苷酸環(huán)化酶可抑制環(huán)磷酸腺苷的合成，而環(huán)磷酸腺苷可促進血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化，從而血小板的活化被抑制。氯吡格雷可特異性阻斷二磷酸腺苷與血小板膜上P2Y12受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。PGE1通過促進血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化，抑制血小板的活化。根據(jù)以上原理，量化檢測血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化程度并據(jù)此計算出的血小板反應(yīng)性指數(shù)(PRI)可特異性地評價氯吡格雷的療效[3－5]。

表2 兩組觀察指標(biāo)比較( ± s，n=51)

表2 兩組觀察指標(biāo)比較( ± s，n=51)

注:與對照組相比，＊P ＞0.05。

對照組觀察組37.2 ±5.5 35.7 ±5.1 39.4 ± 6.3 37.3 ± 5.8＊40.9 ± 13.2 39.2 ± 12.4 52.7 ± 15.3 51.3 ± 14.6＊

質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷具有相同的代謝途徑，都在肝臟中由CYP450同工酶介導(dǎo)代謝(主要為CYP2C19和CYP3A4)，這就具有了藥物相互作用的理論基礎(chǔ)。奧美拉唑通過CYP2C19代謝為奧美拉唑羥基砜，母體化合物與CYP2C19的親和力幾乎比與CYP3A4的親和力大10倍左右。質(zhì)子泵抑制劑由于競爭CYP450同工酶，可能會改變氯吡格雷的藥代動力學(xué)，使轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物的速率減慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用減弱，從而可能增加心臟不良事件發(fā)生的風(fēng)險[6－8]。

本研究結(jié)果表明，埃索美拉唑不會使氯吡格雷的抗血小板作用減弱。研究顯示，5種質(zhì)子泵抑制劑對CYP2C19的活性具有競爭性抑制，其中蘭索拉唑的抑制常數(shù)(Ki)最小，泮托拉唑最大。通常認(rèn)為 Ki越小，表示對該同工酶的抑制效力越強。蘭索拉唑的Ki的為 0.65 ～0.83 μmol/L，奧美拉唑約為 2 ～6 μmol/L，埃索美拉唑約為 8 μmol/L，雷貝拉唑約為 17 ～21 μmol/L，而泮托拉唑的為14～69 μmol/L。其中埃索美拉唑雖也主要通過CYP2C19代謝，其余的則通過CYP3A4代謝，但由于此兩酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，藥物與同工酶的相對親和力有別，故對藥物相互作用的影響不同。相比于奧美拉唑，埃索美拉唑引起的藥物相互作用要少一些[9－11]。

因此建議，臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合用藥，目前對于接受氯吡格雷治療且同時需要質(zhì)子泵抑制劑治療時，應(yīng)盡可能選擇對CYP2C19抑制效力小的埃索美拉唑，以最大程度地減少藥物不良反應(yīng)和心血管不良事件的發(fā)生。

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