黃彩華，陳俊欽，林建新，陳純嫻，陳 琦，楊 芳，劉麗霞

糖尿病已經成為嚴重威脅我國人民健康的疾病。最新數據顯示，中國20歲以上糖尿病患病率已達9.7％，同期，糖尿病前期的患病率高達15.5％（Yang，2010），這對患者及其家庭以及公共衛(wèi)生造成了巨大壓力。對于大多數病例來說，2型糖尿病與不良的飲食和缺乏鍛煉密切相關（Hu，2001），運動能減少體脂含量，增加胰島素敏感性（Thomas，等，2006），是防治2型糖尿病的有效措施。然而，運動防治2型糖尿病的機制依然不明了。

Hotamisligil（2006）認為，免疫系統的活動需要能量的重新分配，因此，代謝系統和免疫系統之間密切聯系，進行對話。除了過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）外，前炎性的瘦素與抗炎性的脂聯素這兩個細胞因子在這一對話中也起到連接和協調的作用 （Chaw la，等，2001；Stefanyk和Dyck，2010）。

瘦素水平下降和脂聯素水平升高都與胰島素敏感性增加相關 （Barwell，等，2008；Giannopoulou，等，2005）。理論上，如果運動能使瘦素水平下降而脂聯素水平升高，則對2型糖尿病患者有很大益處。運動影響瘦素的前期研究結果較一致，除了較少實驗外（Boudou，等，2003），多數實驗發(fā)現，運動能夠降低循環(huán)瘦素水平 （Balducci，等， 2009；Rokling-Andersen，等，2007），但是，在運動是否能升高脂聯素水平上則結論不太一致（Simpson和 Singh， 2008）。更重要的是，最近，Fang等的研究發(fā)現了瘦素和脂聯素存在交互作用 （Fang，等，2009）：當大鼠L 6肌管暴露與瘦素和脂聯素時，瘦素抑制了脂聯素的作用，使得葡萄糖攝取效率下降。就我們的檢索能力，尚未發(fā)現這兩種目前研究最為深入的細胞因子之間的交互作用是否也存在于人類。因此，本研究目的是：1）觀察運動是否影響2型糖尿病患者循環(huán)瘦素和脂聯素水平；2）分析二者及其交互作用是否在運動改善2型糖尿病患者胰島素抵抗中的發(fā)揮作用。

1 實驗對象與方法

1.1 實驗對象

通過老年大學和醫(yī)院招募受試者，納入標準為：1）已絕經婦女；2）按照美國糖尿病協會1999標準，確診為2型糖尿??；3）沒有吸煙史；4）實驗對象填寫日常體力活動問卷（IPAQ短卷），納入評價為低體力活動水平的患者。實驗通過倫理委員會審批，并且，所有受試者都填寫了書面知情同意書。納入的26名實驗對象隨機分為運動組和對照組，每組各13名。

在納入的實驗對象中，只有1名受試者未退休，其余均已退休或者無職業(yè)。實驗期間，5名受試者（運動組2名，對照組3名）退出實驗，原因為搬家不方便參加（實驗組1名）、沒有時間（實驗組和對照組各1名）和生?。▽φ战M2名）。退出對象的年齡和體重指數（BM I）與其余參與者沒有顯著區(qū)別。最后，21名受試者 （運動組11名和對照組10名）完成實驗。兩組間基本情況無顯著性差異（運動組∶對照組：年齡53.7±3.6歲∶53.2±2.7歲；糖尿病病程5.0±1.7年∶4.0±2.1年；身高1.57±0.04 m∶1.58±0.03 m；體重65.6±7.9 kg∶67.5±5.5 kg）。本研究對實驗期間運動組和對照組受試者的服藥情況進行了記錄，但未對其進行干預。

1.2 運動設計

實驗為期24周。運動組受試者在實驗前通過功率自行車測量其有效心率范圍，并且學會如何自己測量心率。運動組在2名專業(yè)運動人員的指導下，在健身中心進行集中進行24周運動。運動時間為下午4點至5點，記錄出勤情況。在最初的4周內，每周運動3次，隨后遞增至4次/周。每次運動60 min，包括5 min熱身、30 min有氧運動、20 min抗阻力練習和5 min放松。對照組不進行干預，要求她們在實驗期間按照原來的習慣生活。有氧運動部分包括各種連續(xù)的走步、舞步練習。在每次課的過程中，教練員會在課的不同階段多次要求受試者自己測量心率以控制運動強度在個體靶心率范圍，并且每周1次使用Polar表進行運動過程中心率測試。

抗阻力練習由教練員根據糖尿病患者鍛煉原則安排（Eves和 Plotnikoff，2006），選擇鍛煉的肌肉和動作，采用輕器械、阻力帶或者克服自身阻力的方式進行練習。每次安排9組動作，其中，軀干動作4組，下肢動作3組，上肢動作2組。采用中等到較小的強度（Balducci，等，2004），每組動作重復12～18次左右，每組間短暫休息。

1.3 指標測試

運動實驗前、后測量人體形態(tài)學指標，如身高、體重、腰圍、臀圍等。計算BM I和腰臀比 （WHR）。采用電阻抗法測量體脂百分比和體脂含量 （BioSpace，Inbody 3.0， South Korea）。

實驗前1周和實驗后2天進行血樣采集。要求受試者在采樣前48 h不要進行運動，禁止喝酒?？崭菇?2 h于清晨7：00～8：00抽取5 ml血樣，2 ml立刻進行血糖和血脂檢測，其余3 ml快速離心，取血清放入-80℃冰箱冰凍，以待實驗后樣品一起檢測。采用全自動生化分析儀檢測血糖和血脂，血脂包括甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血清瘦素和脂聯素采用放射免疫法檢測，雙管檢測取平均值，放免試劑盒購自 Linco公司（Linco Research Inc.，St Charles，MO）。采用放射免疫法檢測胰島素，試劑盒購置天津九鼎生物醫(yī)學工程有限公司。采用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）評價胰島素抵抗程度，計算公式為：HOMA-IR=空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/ L）/22.5。

1.4 統計分析

1.4.1 數據預處理

首先進行數據降維：1）對所有變量進行標準化處理，即將原始變量按照基線數值轉化表示為 Z分數。多數因變量數值降低后表示“改善”，而 HDL-C和脂聯素則是濃度升高為“改善”，因此這兩個變量取負值；2）計算組合數據（表1，表2）。將各項因變量進行組合，計算平均數，形成組合變量 （composite variable），包括肥胖指標（Z-obesity，包括BM I、WHR和體脂含量），血脂指標（Z-lipid，包括4項血脂指標）和細胞因子指標（Z-adipokine，包括瘦素和脂聯素）（表1）。為了具有可比性，HOMA-IR也進行標準化處理，生成Z-HOMA IR。 1.4.2 差異比較

運動組和對照組實驗前數據比較采用t檢驗。對于運動效果的評價采用重復測量方差分析方法，以時間（實驗前與實驗后）和組別（運動組與對照組）為主要因素，如果變量間存在顯著的交互作用，則采用自身配對t檢驗來評估不同組別的變量隨著時間變化的顯著性。如果組合變量具有顯著效應，則進一步對組成組合變量的原始變量進行前后的配對t檢驗。

1.4.3 相關與回歸分析

計算組合數據的變化量（composite gain scores，后測數值減去前測數值），分析肥胖指標（Z-obesity）、血脂指標（Z-lipid）、細胞因子指標（Z-adipokine）和Z-HOMA IR之間的相關性。然后，采用廣義估計方程 （“GEE”，Generalized Estimating Equations），一種重復測量的回歸分析方法，以Z-HOMA IR為因變量，時間和組別為因素，Z-瘦素和Z-脂聯素作為協變量進行回歸。首先，采用完全因子模型（full factorial model）進行 GEE計算。然后，逐步移除不具有顯著性的交互作用 （Liang and Zeger，1993），最后 GEE中包含了主要因素和所有具有顯著性的交互作用。

采用SPSS軟件15.0進行統計，P＜0.05認為具有統計學意義。

2 結果

實驗過程中，運動組出勤率到達94％（88％～97％）。實驗前兩組間Z-Obesity，Z-Adipokines和Z-HOMA IR均無顯著性差異（表1），而對照組血脂Z-Lipids較運動組高，分析原始變量發(fā)現，對照組LDL-C略高于運動組。

重復測量的方差分析結果見表1和圖1。時間×組別的交互作用顯示了運動干預具有顯著性的效果。除了WHR和3項血脂指標 （甘油三酯、總膽固醇和LDL-C）未發(fā)現顯著性效應之外，其余原始數據和所有組合數據均發(fā)現具有顯著性效應。對于具有顯著性的交互作用，事后配對t檢驗 （post-hoc paired t-tests）顯示運動組各指標顯著性改善，而對照組未發(fā)現顯著性變化。Z-血糖、Z-胰島素和Z-HOMA IR隨時間而顯著改善，主要是由于運動組的變化很大，使得即使將兩組合并也能發(fā)現時間的效應。最后，Z-Lipids在組別變量上具有顯著性效應，從表中可見，這是由于對照組HDL-C較低，而LDL-C較高所致。

相關分析顯示，肥胖指標Z-obesity和血脂指標Z-lipids的變化量顯著相關（表2，r=0.61，P=0.003），這一相關主要是由于 HDL-C的變化量與體脂（r=-0.79，P＜ 0.001），BM I（r=-0.56，P=0.01）和 WHR（r=-0.43，P=0.049）之間的密切相關造成的。Z-lipids和 HOMA IR變化量之間的相關也類似，但是相對較低（r=0.46，P＜ 0.01），這一相關主要是由于 HDL-C變化量與空腹血糖之間相關造成的（r=-0.52，P=0.02）。細胞因子指標Z-Adipokines和 HOMA IR（r=0.75，P＜0.01）之間的相關性為最高，這一相關在原始數據的變化量上也存在：瘦素與胰島素變化量之間r為0.71（P＜0.001）；瘦素與血糖變化量之間r為0.59（P＜0.001）；脂聯素與胰島素變化量之間r為-0.55（P=0.01）；脂聯素與血糖變化量之間r為-0.73（P＜0.001）。注：重復測量的方差分析以時間（實驗前和實驗后）和組別（運動組和對照組）為主要因素，并分析時間和組別的交互作用。P值為重復測量的方差分析的顯著性水平。BM I：體重指數；WHR：腰臀比；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HOMA IR：穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數。組合數據均采用標準化數據表示 （肥胖指標Z-Obesity；血脂指標Z-Lipids；細胞因子指標Z-Adipokines和Z-HOMA IR）。

表1 本研究運動組和對照組實驗前、后數據比較一覽表 （±SD）

表1 本研究運動組和對照組實驗前、后數據比較一覽表 （±SD）

實驗前 實驗后P運動組（n=11） 對照組（n=10） 運動組（n=11） 對照組（n=10） 時間 組別 時間×組別肥胖指標Z-Obesity -0.18±1.0 0.20±0.5 -0.54±1.0 0.50±0.7 0.75 0.07 0.001 BM I（kg/m2） 26.70±2.8 27.10±2.4 25.10±2.9 27.10±2.6 ＜0.001 WHR 0.87±0.05 0.90±0.02 0.87±0.1 0.93±0.1 0.07體指含量（kg） 23.20±5.5 24.80±3.5 21.00±5.2 25.00±3.4 ＜0.001血脂指標Z-Lipids -0.23±0.5 0.26±0.4 -0.76±0.5 0.48±0.7 0.11 0.001 ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 2.27±1.5 2.64±2.3 1.56±0.7 2.79±1.6 0.24 0.13總膽固醇（mmol/L） 5.22±0.7 5.56±0.7 5.07±0.7 5.80±1.0 0.09 0.18 HDL-C（mmol/L） 1.25±0.2 1.16±0.1 1.48±0.2 1.08±0.3 0.01 ＜0.001 LDL-C（mmol/L） 2.95±0.8 3.47±0.3 2.81±0.4 3.48±0.6 0.004 0.64細胞因子Z-Adipokines -0.07±0.9 0.08±0.4 -0.52±0.7 0.28±0.6 0.17 0.12 0.002瘦素（μg/m l） 8.03±3.4 7.86±1.9 6.60±1.9 8.31±2.1 0.01脂聯素（μg/m l） 7.38±3.3 6.15±3.6 8.67±3.5 5.37±3.8 0.003 Z-HOMA IR -0.09±1.0 0.10±1.0 -0.79±0.6 0.16±1.1 0.002 0.18 ＜0.001胰島素（mU/L） 11.80±6.3 13.29±6.5 7.71±4.4 13.40±6.7 0.001 0.001血糖（mmol/L） 9.94±2.5 10.19±2.6 8.25±1.9 10.37±2.7 ＜0.001 ＜0.001

圖1 運動組和對照組3個標準化組合變量、Z-瘦素、Z-脂聯素水平以及Z-HOMA IR水平變化圖

表2 組合變量的變化量（實驗后減去實驗前）之間的相關矩陣一覽表

表3 Z-HOMA IR的GEE回歸模型一覽表

GEE結果顯示（表3），時間、Z-瘦素、時間×Z-脂聯素、Z-瘦素×Z-脂聯素以及時間×組別×Z-瘦素×Z-脂聯素（4-way interaction）等是 Z-HOMA IR的5個預測因素。對于時間因素，胰島素抵抗在實驗后下降 （B=-0.19，P=0.001）； Z-瘦素較高時Z-HOMA IR較高 （B=0.25，P=0.02），而實驗后 Z-脂聯素升高 Z-HOMA IR較低（B=-0.13，P= 0.007）；Z-瘦素×Z-脂聯素的交互作用與Z-HOMA IR負回歸 （B=-0.49，P＜0.001），由于 Z-瘦素×Z-脂聯素是負值，即二者的交互作用降低了胰島素敏感性。4因素交互作用顯示，瘦素與脂聯素的這種負的交互作用在很大程度上被正的4因素交互作用抵消了，運動組在實驗后二者的交互作用為正值，即胰島素敏感性增加了（B=0.39，P=0.003）。

表3 GEE回歸方程可以讀為：Z-HOMA IR=0.30-0.19（實驗后）+0.25×Z-瘦素-0.13×Z-脂聯素 （實驗后）-0.49×Z-瘦素×Z-脂聯素+0.39×Z-瘦素×Z-脂聯素（實驗后，運動組）。

3 討論

3.1 主要結果

2型糖尿病絕經后婦女進行每周3～4次，每次1h有氧運動加上阻力訓練。與對照組相比，運動組BM I、體脂含量和W HR顯著降低，空腹胰島素和血糖均下降，胰島素抵抗改善。血清瘦素水平下降，而脂聯素和HDL-C水平上升；肥胖相關指標下降，并與 HDL-C升高密切相關；HDL-C升高與血糖下降密切相關；細胞因子指標（瘦素和脂聯素）的改善與胰島素抵抗改善密切相關。GEE分析發(fā)現，高瘦素水平伴隨著高胰島素抵抗指數，但是，實驗后胰島素抵抗降低。瘦素與脂聯素的交互作用（Z-瘦素×Z-脂聯素）較高時胰島素抵抗程度也較高，但在實驗后，運動組這種相關消失，表現為高脂聯素水平與胰島素抵抗下降呈現一致的變化。

3.2 結果說明及研究不足

本研究所采用的運動干預是有效的。與對照組相比，運動組胰島素敏感性增加，這與前期的多數研究結果相一致（Thomas等，2006）。本研究采用了較小的樣本量，并且為了增加依從性，選擇了集體健身操、健身舞的運動形式，而非跑步機行走等能更嚴密監(jiān)控每次運動強度的方式。26名實驗對象中僅有5人退出，運動組的依從性較好，平均出勤率高達94％。值得注意的是，仍然有一些非實驗因素沒有控制，比如實驗期間除了設計的運動干預之外，其他日常體力活動的變化情況，以及日常飲食的變化情況并未記錄分析。鑒于此，本研究結果可能不能充分反映實驗的所有效應。然而，本研究所發(fā)現的實驗效應應該是相當大的。

3.3 HDL-C

HDL-C升高與體脂含量、BM I和WHR下降相關。對于運動是否能夠增加 HDL-C，目前的元分析（Meta-analysis）提示了不一致的結論 （Kelley和 Kelley，2006；Thomas，等， 2006）。本研究中 HDL-C升高，并與血糖水平下降密切相關，其機制我們并不清楚。Park等發(fā)現，HDL-C水平升高將使脂聯素水平升高 （Park，等，2010；Van Linthout S，等， 2010），推測本研究中HDL-C對血糖調節(jié)可能并不直接產生作用，而是通過脂聯素而發(fā)揮作用的；另一方面，也有研究顯示，HDL-C對胰島素抵抗的調節(jié)也可能是獨立于脂聯素而發(fā)揮作用的（Cetinalp-Demircan，等，2009），比如通過提高PPAR-活性而增加 HDL-C水平，并降低肝糖原（Seedorf和Aberle，2007）?？傊?，本研究發(fā)現的 HDL-C變化與血糖變化之間的相關可能是通過非直接的機制發(fā)揮作用，而非HDL-C對胰島素抵抗直接發(fā)揮作用。

3.4 細胞因子

在過去的10年里，對于2型糖尿病的研究取得了重要的進展 ，許多慢性疾病都與全身低度炎癥 （systemic low grade inflammation）有關（Hotamisligil，2006），而細胞因子在其中起著非常重要的作用。本研究發(fā)現，細胞因子組合指標（adipokines）的變化是胰島素敏感性變化的最好預測因素，并且瘦素水平降低、脂聯素水平升高與空腹血糖和胰島素的降低密切相關。

當瘦素濃度在正常的生理范圍時，瘦素能通過下丘腦控制食欲，并且增加能量消耗（Roman，etal，2010），增強胰島素敏感性 （Stefanyk和Dyck，2010）。而瘦素基因缺陷則使得瘦素分泌減少，導致患者攝食過多而導致肥胖，這些患者可以通過外源性注射瘦素進行治療（Montague，等，1997）。瘦素濃度如果持續(xù)保持在較高水平，則肥胖和2型糖尿病風險增高，伴隨著代謝綜合征（Dyck，2009）。本研究中瘦素水平與胰島素抵抗密切相關，在內穩(wěn)態(tài)失衡（dyshomeostasis）的情況下，比如2型糖尿病或者代謝綜合征，不僅下丘腦瘦素敏感性下降，同時在外周，瘦素抑制了骨骼肌AM PK磷酸化，導致瘦素抵抗（Dyck，2009；Masuzaki，等，2009），高瘦素水平使得瘦素→AM PK→胰島素作用途徑受阻，因此，高瘦素水平可以作為代謝綜合征所致胰島素抵抗的一個癥狀。

與瘦素相反，脂聯素水平較低往往伴隨著代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展 （Madsen，等，2008）。較低的脂聯素水平是2型糖尿病的預測（或者先導）指標，而上調脂聯素水平被認為是治療2型糖尿病的標靶（Kadowaki，等，2006）。在生理狀態(tài)下，脂聯素水平在人類血漿中豐富表達（Rosen和Spiegelman，2006），它通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AM PK）而刺激葡萄糖吸收（Kahn，等，2006；Yamauchi和Kadowaki，2008）。運動影響脂聯素水平的元分析（Simpson和Singh，2008）顯示，運動使脂聯素水平升高38％。此外，我們并未發(fā)現細胞因子變化與肥胖指標和血脂指標變化的顯著性相關，我們推測，脂聯素水平升高存在幾個相互獨立的機制，如脂聯素濃度變化不僅與體脂含量和 HDL-C有關（見前述），同時，最近對L6肌管的研究顯示，骨骼肌本身也能產生脂聯素 （Liu，等，2009），而非只有脂肪細胞才能產生，那么，很可能本研究采用了抗阻力練習對運動組的肌肉產生了一定的作用，因而使得循環(huán)脂聯素水平升高；另一方面，與之前的研究相一致，本研究發(fā)現，脂聯素水平升高與胰島素和血糖水平下降之間密切相關，提示脂聯素可能具有直接的

胰島素增敏作用 （Kadowaki，等，2006），而高瘦素水平可能抑制脂聯素發(fā)揮其胰島素增敏作用。

3.5 瘦素與脂聯素的交互作用

采用GEE線性模型的分析方法能夠在一定程度上探討因果關系。本研究中，GEE分析發(fā)現多數與之前的研究相符合，如瘦素水平下降伴隨著胰島素敏感性提高，然而比較意外的是，GEE分析并未發(fā)現脂聯素水平與胰島素敏感性之間的關系。在基線水平，即瘦素水平較高而脂聯素水平較低時，二者的交互作用引起較高的胰島素抵抗水平，但是在實驗后，瘦素水平下降而脂聯素水平升高，二者的交互作用在很大程度上消失，這時，較高的脂聯素水平與較高的胰島素敏感性之間不存在相關了。這一結果證實了Fang（2009）的動物實驗結果，即使對于人類2型糖尿病患者，瘦素也可能抑制脂聯素的胰島素增敏作用。

脂聯素對2型糖尿病患者具有胰島素增敏作用，但是，如果患者瘦素水平較高，則可能抑制脂聯素發(fā)揮其作用。Kadowaki等（2006）認為，脂聯素是2型糖尿病治療的重要靶點，而本研究進一步提示，對2型糖尿病患者，只有通過各種措施降低其瘦素水平（如降低體脂），脂聯素才能更好地發(fā)揮其生理作用。4 結論

絕經后2型糖尿病婦女進行24周有氧結合抗阻力運動干預，與對照組相比，運動組胰島素敏感性顯著升高，血清瘦素水平降低，而脂聯素水平升高，并與胰島素抵抗改善相關。GEE分析證實了最近的動物肌管實驗結果，即人類2型糖尿病患者高瘦素水平可能抑制脂聯素發(fā)揮其胰島素增敏作用，研究提示，只有在瘦素水平較低的情況下，脂聯素才能發(fā)揮其生理作用。

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