徐海燕，邵迎新

1.湖北省黃岡市中醫(yī)院藥劑科，湖北 黃岡 438000；2.湖北省黃岡市中醫(yī)院內分泌科，湖北 黃岡 438000

甲狀腺功能亢進癥是指甲狀腺組織增生、功能亢進、產生和分泌甲狀腺激素過多所引起的一組臨床綜合征，簡稱甲亢。引起甲亢的原因有20余種，最常見的為Graves甲亢，約占全部甲亢的90%[1]。治療甲亢的方法包括藥物治療、甲狀腺手術及放射性碘治療。我國最常用的治療方法為藥物治療，常用的藥物包括抗甲狀腺藥（ATD）、β受體阻滯劑、碘劑、糖皮質激素等。在甲亢長達1.5～2年或更長時間的內科治療中，有些臨床醫(yī)生常憑經驗或偏好選擇藥物，導致甲亢患者產生粒細胞缺乏、肝細胞損害或肝衰竭等較罕見且嚴重的不良反應。如何合理應用甲亢的治療藥物是每個臨床醫(yī)生應慎重考慮的問題。醫(yī)生要對藥物不良反應，特別是嚴重的不良反應引起足夠的重視。筆者認為藥物選擇的最佳方案要從藥物的安全性、給藥的方式及劑量、激素伍用時機等方面進行綜合考慮。

1 藥物的安全性

1.1 抗甲狀腺藥

最常用的ATD包括甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），其主要作用機制是抑制甲狀腺激素的合成。ATD治療總的來說是安全、有效的，但仍存在一些較常見的、程度較輕的不良反應，如皮疹、發(fā)熱、關節(jié)癥狀、胃腸道反應、貧血、白細胞及血小板減少等，如及時停藥能夠自行恢復，輕度皮膚過敏可以不停藥，給予抗組織胺藥物治療。甲亢本身及ATD均可引起白細胞及血小板減少，可采用利可君片、維生素B4，必要時加用潑尼松治療。ATD較罕見且嚴重的不良反應為粒細胞缺乏、肝細胞損害或肝衰竭、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎等，一旦發(fā)生應立即停藥，并行相應處理。ATD間相互用藥可發(fā)生交叉反應，當一種ATD產生不良反應時，原則上不主張換另一種ATD，而應考慮其他療法。

目前研究資料表明，MMI的不良反應顯著低于PTU，且MMI的不良反應與劑量相關，而PTU的不良反應與劑量無顯著相關性[2]。MMI的肝毒性較輕，僅限于膽汁淤積，多見于60歲以上的老人，而PTU可引起潛在的致命性肝細胞損害或肝衰竭。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2010年對PTU的肝損害作用增加了黑框警告：“成人或兒科患者應用PTU可能增加嚴重肝損害風險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡?！币虼?，兒童和青少年甲亢應盡量避免使用PTU，而應以MMI為首選用藥[2-3]。通過ATD對血液系統(tǒng)的毒性作用研究表明，PTU不良反應的發(fā)生沒有明顯的劑量相關性，而MMI與劑量有關，且PTU發(fā)生的白細胞減少反應顯著高于MMI。國內報道顯示，ATD導致ANCA相關性血管炎均為服用PTU產生，而MMI鮮有報道[4]，采用PTU治療甲亢的患兒血管炎發(fā)生率顯著升高[5]。但PTU的胎盤通過率低于MMI，MMI可以引起胎兒的致畸作用（即咪唑胚胎病），由于PTU一般不通過胎盤也不通過乳房上皮細胞進入乳汁，因此，孕婦及哺乳期婦女甲亢首選PTU治療[6]。PTU吸收快并且可以阻斷T4向T3轉化，故常將其作為甲亢危象治療時的首選制劑。綜上所述，治療甲亢首選MMI，而PTU多應用于孕婦和甲亢危象，兒童和青少年慎用。

1.2 β受體阻滯劑

甲亢患者具有腎上腺素能活性增強的癥狀和體征，應用β受體阻滯劑可以對抗腎上腺素能效應，可使心動過速、精神緊張、多汗、震顫、肌病等癥狀得以改善。鹽酸普萘洛爾作為最常用的β受體阻滯劑還可以降低5＇-脫碘酶活性，抑制T4向T3轉化。鹽酸普萘洛爾的一般使用方法為3～4次/d，口服，每次10 mg。鹽酸普萘洛爾的毒性反應甚微，但支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、心動過緩、房室傳導阻滯者禁用。

1.3 碘劑

碘化物是最古老的抗甲亢藥物。甲亢歸屬于中醫(yī)學“癭病”的范疇，我國古代醫(yī)學文獻如《神農本草經》、《肘后方》、《千金要方》中均有含碘豐富的藥物如昆布、海藻治療癭病的論述[7]。碘化物能減少甲狀腺的血液供應使甲狀腺縮小，抑制甲狀腺激素的合成和釋放，療效顯著而迅速，但使用2～3周后會出現(xiàn)“脫逸”現(xiàn)象，而使甲亢加重，并且令以后甲亢的治療更加困難[8]。臨床上一般將復方碘溶液用于治療甲亢危象、甲亢術前準備以及甲亢放射性碘治療用藥。

1.4 糖皮質激素

目前公認的糖皮質激素主要用于甲狀腺相關性眼?。═AO）、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎的治療。在糖皮質激素的使用中應密切監(jiān)測其不良反應如感染、代謝紊亂、體重增加、出血傾向、血壓異常、骨質疏松、股骨頭壞死等。TAO的治療一般選用潑尼松10～20 mg，3次/d，治療1～2個月后減至維持量，每天10～20 mg，最后隔日給予5 mg時漸漸停藥，一般使用6個月[9]。

2 給藥的方式與劑量

2.1 經典服藥法

中華醫(yī)學會內分泌分會編寫的2008年《甲狀腺功能亢進癥診療指南》推薦，MMI用藥方法為10～15 mg，tid，治療4～6周至甲狀腺功能正常時減10 mg用量，以后每4～8周減5～10 mg用量，最后以2.5～10.0 mg/d維持使用1.5～2.0年。

2.2 小劑量一次性服藥法

近年來對于非重癥甲亢提倡小劑量MMI療法，即MMI 15 mg，1次/d頓服，然后減量，最后以2.5～10.0 mg/d用量維持 1.5～2.0 年[10]。

2.3 阻斷替代療法

阻斷替代療法指整個療程中ATD劑量不變，即MMI劑量為30～40 mg/d，分次口服，4～8周后如甲狀腺功能正常，則加用左甲狀腺素（L-T4），劑量為 125 mg/d[1]。

多項研究表明，3種給藥方式在對甲亢復發(fā)率的影響方面差異無統(tǒng)計學意義[8]，阻斷替代療法中由于足量ATD的應用，其藥物不良反應明顯高于其他兩種方法。大多數(shù)學者推薦經典服藥法為甲亢治療的首選，而當患者甲亢癥狀較輕、甲狀腺腺體較小時則建議使用小劑量一次性服藥法。無論是經典服藥法還是小劑量服藥法，《中國甲狀腺疾病診治指南》中指出，甲狀腺素制劑對于甲亢的緩解率無影響，在ATD治療過程中，無論是治療期、減量期還是維持期，一旦出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥、甲狀腺進一步腫大、突眼加重的情況，應加用L-T4，從而把甲狀腺功能控制在正常范圍，L-T4的劑量為12.5～100.0 μg/d，具體劑量因人而定，切忌只遵行一個方案、一種劑量治療。

3 激素的伍用時機

在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)Graves甲亢患者的免疫損傷不僅只有甲狀腺，還涉及眼、心臟、肝臟、腎臟、骨髓和皮膚等。有學者通過對Graves病患者的肌肉、皮膚、腎、胃等組織的大量活檢發(fā)現(xiàn)，在這些組織中均有免疫復合物和補體的沉積，從而得出Graves甲亢是涉及多臟器的自身免疫性疾病，認為應將糖皮質激素應作為其治療的首選藥物，建議小劑量口服潑尼松5～10 mg，每日2～3次，2周后再應用ATD治療[11]。糖皮質激素可在下丘腦、垂體和甲狀腺3個層面全面控制甲亢，而ATD的不良反應主要為免疫副作用，因此，在應用ATD的同時可伍用潑尼松10 mg，每日2～3次，使用2～8周，特別是在嚴重甲亢伴有肝功能損害、白細胞減少、皮膚過敏時。但需要注意的是在服用潑尼松時應1～2周定期復診，以密切監(jiān)測其不良反應[1]。

4 小結

我國治療甲亢最普遍的方法是藥物治療，《中國甲狀腺疾病診治指南》中雖然指出，PTU肝毒性大于MMI，但并沒有明確推薦治療甲亢首選MMI，因此，基層醫(yī)生常憑經驗或個人喜好選擇藥物，有些專家甚至某些內分泌藥物手冊推薦兒童甲亢患者首選PTU治療[12]。甲亢這一慢性疾病在長達1.5～2.0年或更長時間的內科治療中，臨床醫(yī)生應對藥物不良反應，特別是嚴重的不良反應引起充分的重視。如前所述，與PTU相比，MMI不良反應顯著低于PTU，而且MMI不良反應大多與劑量相關，而PTU引起的不良反應與劑量無顯著相關，特別是PTU可能導致致命性肝損害，因此，甲亢治療要首選MMI，尤其是兒童和青少年甲亢患者，而PTU主要應用于孕婦和甲亢危象。

我國古代醫(yī)家常用含碘豐富的方藥如海藻丸、海藻玉壺丹等治療癭病，這與當時缺碘引起的甲狀腺腫有關。而現(xiàn)今仍有中醫(yī)延用古方治療甲亢是不恰當?shù)腫7]。碘是合成甲狀腺素的原料，甲亢患者應禁食含碘豐富的食物和藥物。目前復方碘溶液主要用于甲亢危象的治療和甲狀腺術前準備。β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾因其毒副作用輕微，基本可按說明書服用。

糖皮質激素在TAO、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎中的應用已得到公認，但在治療Graves甲亢中是否應常規(guī)使用，目前仍存在爭議。有學者基于Graves甲亢患者的免疫損傷，建議首選潑尼松治療，小劑量應用2～3周后再行ATD治療。Graves甲亢初期即可出現(xiàn)白細胞減少和肝功能受損，ATD治療會加重肝損害和白細胞降低，甚至導致粒細胞缺乏。多數(shù)學者認為，ATD致免疫功能紊亂是導致粒細胞缺乏的重要原因。免疫介導對肝損害起著重要的作用，從本質上講，肝損害也是自身免疫損害的一部分[11]。鑒于上述原因，筆者認為在嚴重甲亢、肝功能損害、白細胞減少、皮膚過敏時，應在使用ATD的同時，小劑量短期加用潑尼松，并且應定期復診，密切監(jiān)測患者不良反應。

[1]劉超,狄福松,唐偉.內分泌和代謝性疾病診斷流程與治療策略[M].北京:科學技術出版社,2007:97-100.

[2]劉超,蔣琳.抗甲狀腺藥物不良反應的再認識[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27(6):529-532.

[3]王煜,李秀鈞.丙基硫氧嘧啶所致的肝衰竭及死亡有望不再發(fā)生[J].中華內泌代謝雜志,2010,262(11):997-998.

[4]高瑩,趙明輝,葉華,等.19例丙基硫氧嘧啶引起抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎的臨床分析[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(2):124-126.

[5]劉靖芳,施秉銀.2010年甲狀腺領域的新進展[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27(5):432-434.

[6]許林萍,袁海琳.妊娠合并甲狀腺功能亢進36例分析[J].中外醫(yī)學研究,2010,8(21):149-150.

[7]邵迎新,陳志敏,許淑芬.淺述中西醫(yī)結合防治甲狀腺結節(jié)[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2008,3(9):563-565.

[8]符兆胤,張嘉越.碘鹽與碘致甲狀腺疾病的現(xiàn)狀[J].醫(yī)學綜述,2009,15(10):1520-1523.

[9]夏丹,汪虹,邵迎新.甲狀腺相關眼病的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2011,6(6):536-538.

[10]何婷婷,肖海鵬.甲狀腺功能亢進癥的藥物治療[J].國際內分泌代謝雜志,2011,31(1):19-21.

[11]邱明才.內分泌精選病例解析[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2009:35-48.

[12]王少華,段文若,杜冠華.內分泌代謝疾病合理用藥[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:135.