趙一鳴 翟志敏 (安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科,安徽 合肥 230601)

巨幼細(xì)胞貧血是指各種原因造成的骨髓造血細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸合成障礙或復(fù)制速度緩慢導(dǎo)致的一類大細(xì)胞性貧血,其中最常見原因為葉酸和維生素 B12(VB12)水平缺乏。國外有資料顯示在 60歲以上的老年人群中葉酸和VB12缺乏發(fā)生率均不低于 5%〔1〕,由此導(dǎo)致的營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血發(fā)病率也隨年齡增長而不斷升高,從而嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量和機體功能。

1 老年人葉酸和VB12缺乏的原因和現(xiàn)狀

老年人不合理節(jié)食、消化系統(tǒng)功能減退以及食用過度加工食品是導(dǎo)致老年人葉酸和 VB12缺乏的重要原因。很多老年人因患有糖尿病和高血壓等慢性疾病而過于強調(diào)飲食節(jié)制行為,長此以往則出現(xiàn)葉酸和 VB12缺乏,從而導(dǎo)致營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生。歐美國家推廣強化食品以后葉酸缺乏已不多見,但我國葉酸缺乏仍較為常見,其總體水平明顯低于歐美國家,表現(xiàn)為女性低于男性,北方明顯低于南方〔2〕。Selhub等〔3〕報道 VB12缺乏在老年人群中發(fā)生率大約為 5%左右,而 75歲以上老人可高達10%。我國對60歲以上老年人VB12水平流行病學(xué)調(diào)查報道較少。國內(nèi)曾對 35～64歲中老年健康成人進行調(diào)研,數(shù)據(jù)顯示中國人 VB12的總體水平與歐美國家相當(dāng),南北方差異、性別等分布特點和國內(nèi)葉酸水平情況基本相似。研究表明〔4〕,南方人群調(diào)整后血漿 VB12平均水平為 260 pmol/L,顯著高于北方人群(189 pmol/L),研究人群血漿中 VB12水平低于 110 pmol/L者占 5.5%,其水平有隨年齡增加而降低趨勢,由此可見老年人葉酸和 VB12缺乏應(yīng)該引起高度重視。充分認(rèn)識老年人群葉酸和 VB12缺乏的普遍性及臨床特點是成功預(yù)防老人營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血的重要前提。

2 老年葉酸和VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血臨床特征

2.1 血液系統(tǒng) 貧血常表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、心悸、氣短等,但老年巨幼細(xì)胞貧血起病隱匿、發(fā)展緩慢,早期無明顯不適,就診時往往已經(jīng)是中、重度貧血,且常伴白細(xì)胞和血小板減少引起的感染和出血傾向,表現(xiàn)更加復(fù)雜、多樣化。

2.2 消化系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為厭食、腹脹、惡心等慢性消化道疾病的癥狀,其次為舌痛、舌炎、口腔潰瘍等,少數(shù)還可因骨髓及外周血循環(huán)中巨幼紅細(xì)胞被破壞導(dǎo)致高膽紅素血癥和輕度黃疸。近年來食物性 VB12吸收不良受到臨床重視,它是指雖然正常攝入 VB12但由于胃酸分泌減少或幽門螺桿菌感染等無法使VB12從食物中釋放出來,體內(nèi)攝取 VB12水平不斷降低最終導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生〔5〕。 Andrès等〔1〕調(diào) 查了 200名 VB12缺乏的老年患者,食物性 VB12吸收不良高達 60%～70%,而內(nèi)因子缺乏僅占 15%～25%?？梢娐韵兰膊∨c葉酸和VB12缺乏導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血密切相關(guān),而老年巨幼細(xì)胞貧血的消化道癥狀也常常是由多種因素導(dǎo)致的。

2.3 神經(jīng)精神系統(tǒng) 神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀常常是老年巨幼細(xì)胞貧血的首發(fā)表現(xiàn)。VB12缺乏引起巨幼細(xì)胞貧血患者中有20%～30%發(fā)生了不同程度神經(jīng)病變,尤其是手足麻木、肢端感覺異?；虼掏吹鹊耐庵苌窠?jīng)癥狀。不過外周神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變時,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征往往已比較明顯,掩蓋了外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,因此常被臨床醫(yī)師忽略而延誤診治。近期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),通過檢測背側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)中的感覺神經(jīng)動作電位是否受阻可發(fā)現(xiàn) VB12缺乏導(dǎo)致的早期周圍神經(jīng)病變〔6〕。葉酸和 VB12缺乏均可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)異常如認(rèn)知障礙和行為異常等,兩者區(qū)別在于 VB12缺乏常常引起外周神經(jīng)病變,而葉酸缺乏多導(dǎo)致認(rèn)知障礙、抑郁、癡呆等〔7〕。

2.4 其他 葉酸和 VB12水平缺乏會使高半胱氨酸代謝途徑受阻,導(dǎo)致高半胱氨酸在體內(nèi)堆積并顯著增高,而高半胱氨酸水平的升高與動脈粥樣硬化、冠心病等密切相關(guān)。大量事實證明,老年人經(jīng)常食用富含葉酸食品,其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險明顯降低。當(dāng)老年人冠狀動脈疾病伴血清高半胱氨酸升高時,葉酸和 VB12補給治療對改善冠狀內(nèi)皮功能具有積極作用〔8〕。近來研究指出葉酸和 VB12缺乏可干擾 DNA和 RNA合成,促進腫瘤細(xì)胞的進展,故與某些癌癥的進展關(guān)系密切。因此,老年營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血患者在及時糾正營養(yǎng)缺乏的同時,也應(yīng)密切關(guān)注自身基礎(chǔ)性疾病(如心血管疾病、癌癥等)的進程和治療。

3 診斷老年葉酸和VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血的實驗室指標(biāo)

3.1 紅細(xì)胞平均容積(MCV)與血涂片 巨幼細(xì)胞貧血一般是通過檢測血常規(guī)和血涂片發(fā)現(xiàn)的。貧血呈大細(xì)胞性(MCV≥100fl)提示巨紅細(xì)胞貧血可能,但MCV是平均分布曲線,當(dāng)病變早期出現(xiàn)小部分巨紅細(xì)胞時,MCV檢測并不能及時發(fā)現(xiàn)和提示。同時也有不少學(xué)者認(rèn)為 MCV的大小不應(yīng)當(dāng)作為營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血的實驗室指標(biāo),有研究發(fā)現(xiàn)VB12缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生神經(jīng)病變時,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重,MCV越可能處于正常值范圍內(nèi)〔9〕。而當(dāng)血涂片發(fā)現(xiàn)巨大卵形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞大小不均、異形紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分葉過多時就可提示巨幼細(xì)胞貧血可能,敏感度,準(zhǔn)確度高于血常規(guī)檢測。

3.2 血清、紅細(xì)胞葉酸水平與血清 VB12目前認(rèn)為血清葉酸(放射免疫法)＜6.91 nmol/L,紅細(xì)胞葉酸 ＜227 nmol/L為葉酸缺乏。紅細(xì)胞內(nèi)高葉酸水平、輕度的溶血等可以造成血清葉酸水平假性提高,而酒精、抗驚厥劑使用等會導(dǎo)致血清葉酸水平降低,所以檢測血清葉酸水平具有一定局限性。紅細(xì)胞葉酸水平在細(xì)胞周期中變化并不大,即使短期飲食改變對葉酸水平影響也甚微,因此紅細(xì)胞葉酸水平更加可靠。血清VB12(放射免疫法)＜74～103 pmol/L可診斷為 VB12缺乏。

3.3 血清甲基丙二酸和血清高半胱氨酸 為了彌補 VB12和葉酸檢測的不足,血清甲基丙二酸和高半胱氨酸的測定也可用來診斷和鑒別診斷葉酸和 VB12缺乏〔10〕。葉酸和 VB12水平低下時甲基丙二酸及高半胱氨酸均可能有不同程度升高,且甲基丙二酸、高半胱氨酸水平的高低可反映細(xì)胞內(nèi)VB12及葉酸缺乏早期的水平狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)血清高半胱氨酸水平增高不僅是心血管疾病的危險因素,而且可能也是冠心病發(fā)生的一個獨立危險因子〔11〕。葉酸缺乏患者常常高半胱氨酸水平升高而甲基丙二酸正?；騼H輕度升高,而VB12缺乏時兩者通常都會升高,所以甲基丙二酸也可認(rèn)為是 VB12缺乏較特異性的指標(biāo)。有研究證實血清 VB12小于 150 pmol/L時,90%患者會出現(xiàn)甲基丙二酸或(和)高半胱氨酸水平的提高〔12〕。所以當(dāng)患者有相應(yīng)巨幼細(xì)胞貧血的臨床表現(xiàn),而血清葉酸和VB12水平檢測正常時應(yīng)測定血清甲基丙二酸和高半胱氨酸水平。

3.4 免疫學(xué)相關(guān)檢查 葉酸和 VB12在免疫調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮著重要作用。葉酸和 VB12缺乏除導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量減少外,還可使淋巴細(xì)胞功能損害,影響體液免疫,造成中性粒細(xì)胞殺菌能力下降。研究發(fā)現(xiàn),VB12缺乏的患者治療前 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞絕對數(shù)下降,CD4+/CD8+比例升高,治療后CD4+T細(xì)胞和 CD8+T細(xì)胞絕對數(shù)提高,CD4+/CD8+比例恢復(fù),C3、C4、免疫球蛋白水平也較治療前有一定提高〔13〕。

4 老年葉酸、VB12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血治療

食物補給葉酸和 VB12非常必要,但由于老年人消化功能較差,補充給藥法也是必不可少?？诜幬镏委熀笱搴图t細(xì)胞葉酸水平顯著提高,高半胱氨酸水平也逐漸下降。葉酸強化治療可減少乏力、疲勞等血液系統(tǒng)癥狀,對癌癥、心血管疾病、癡呆、認(rèn)知功能減退等也有積極作用。但強化補給治療可能會掩蓋部分 VB12缺乏的早期癥狀〔14〕,從而延誤 VB12缺乏的診治,可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)病變,因此強化補給治療也一直存在爭議。防止和治療 VB12缺乏也非常關(guān)鍵,一般維持 1個月或數(shù)月皮下或者肌肉注射VB12對各種原因?qū)е碌?VB12缺乏均有效。在進行 VB12治療的同時也應(yīng)經(jīng)驗性給予葉酸補給 400～1 000μg/d,維持治療一直到潛在的缺乏被糾正。口服 VB12治療越來越被臨床醫(yī)生和病人接受,數(shù)據(jù)也顯示口服和肌注療效相當(dāng)〔15〕,尤其是食物性維生素 B12吸收不良,低劑量口服治療方便、有效。

由于各個實驗室葉酸和 VB12參考值不同,葉酸和 VB12水平改變并不能作為是否繼續(xù)治療的準(zhǔn)確標(biāo)準(zhǔn)。在臨床癥狀和血象沒有完全恢復(fù)前,應(yīng)持續(xù)給予適當(dāng)葉酸和(或)VB12治療。大多數(shù)患者經(jīng)葉酸和(或)VB12治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn),效果較差者可能與治療不及時、治療前病情較重有關(guān)。通過補給治療,巨幼細(xì)胞貧血老年患者血液系統(tǒng)癥狀恢復(fù)比較理想,但是一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,治療時間會較長且療效欠佳。

總之,老年巨幼細(xì)胞貧血臨床表現(xiàn)十分隱匿,加之相關(guān)檢測手段具有一定的局限性,因此目前究竟有多少老年人還處于危險水平依然是個未知數(shù)。尋找病因是成功治療巨幼細(xì)胞貧血的關(guān)鍵,因此必須詳細(xì)詢問每個老年患者的病史。心血管疾病、癌癥、腦卒中等疾病嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量,也是老年人死亡的主要原因,葉酸和VB12缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血與心血管疾病、癌癥等之間的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注,葉酸和VB12缺乏在心血管疾病和癌癥等疾病的進程中作用機制還需要進一步研究。

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