鄭志遠 黃喬東 張麗雯 萬麗 高崇榮

嗎啡在給晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛時，易產(chǎn)生耐受。超微量納洛酮可以逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受，增加其敏感性，但也會帶來流涎、煩躁、體重下降等戒斷反應。本研究擬觀察曲馬多對這種戒斷反應的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 SD大白鼠購于廣東省實驗動物中心，籠養(yǎng)于基本恒溫（10攝氏度）、恒濕（50％濕度）、12h晝夜交換的清潔飼養(yǎng)室內(nèi)。實驗前適應性喂養(yǎng)2d。40只大鼠隨機分為兩組，對照組（N組，n=20）；實驗組（T組，n=20）。

表1 熱刺痛閾變化

表2 體重變化

表3 呼吸抑制及死亡例次數(shù)

1.2 嗎啡耐受模型制作 按照董航等所使用方法制作嗎啡慢性疼痛動物模型[1]。對全部大鼠皮下注射嗎啡15mg/kg，1天2次，連續(xù)9天。注藥前后進行熱痛刺激。

1.3 藥物干預 對照組用藥：連續(xù)9天，經(jīng)下腹部皮下注射納洛酮20ng/kg第4d起每天皮下注射生理鹽水0.5ml；實驗組用藥：經(jīng)皮下注射納洛酮 20ng/kg方法同對照組，第4d起每天皮下注射 曲馬多1mg。

1.4 觀察項目 ①熱痛刺激儀測痛熱板測痛儀痛閾測定，采用成都泰科公司熱板測痛儀，連續(xù)9天在注藥前后測定大鼠痛閾。將大鼠置于溫度為55℃±0.5℃的熱板測痛儀上，并開始記錄時間，觀察大鼠對熱刺激的反應。以小鼠舔后足動作作為疼痛指標，一旦出現(xiàn)舔后足動作，立即將鼠取出，此段時間作為該鼠的痛閾值。每只小鼠的痛閾值測兩次，取平均值，作為該鼠的痛閾值。如小鼠在60s仍無反應,即將小鼠取出,以免時間太長把鼠足燙傷,痛閾值按60s計算。打印出痛閾數(shù)據(jù)。②戒斷反應：觀察大鼠煩躁、流涎等改變。以體重作為嗎啡戒斷反應量化指標，在每天注射后1小時稱重動物，精確到克，取兩次的平均值。③觀察各組動物嗎啡及曲馬多等副作用：呼吸抑制、嗜睡、死亡，記錄相應的例次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.0和EXCEL軟件進行統(tǒng)計學分析 對計量資料以mean±Sd表示，組內(nèi)不同時間痛閾差異以配對t檢驗，組間以兩組間t檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。呼吸抑制、嗜睡及死亡例數(shù)及出現(xiàn)戒斷反應數(shù)量采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 痛閾改變（見表1）與第1d比較，兩組動物痛閾均增加（P＜0.05）；但T組在第7d、第8d及第9d痛閾較N組大（P＜0.05）。

2.2 體重變化及其他戒斷反應 體重變化見表2，T組體重在第6d、第7d、第8d及第9d均較N組重（P＜0.05）。

2.3 嗎啡、曲馬多副作用 實驗期間，N組、T組都有大鼠出現(xiàn)呼吸抑制、嗜睡，死亡。兩組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

3 討論

長期使用嗎啡治療患者或動物，易出現(xiàn)嗎啡耐受性，患者對嗎啡敏感情降低。超微量納洛酮可以逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受性[2]，使機體對嗎啡的敏感性增加，但同時激發(fā)嗎啡戒斷反應。會引起動物出現(xiàn)煩躁、流涎、體重降低或增重緩慢，嚴重者出現(xiàn)死亡[3]。因此在使用超微量納洛酮時有必要使用藥物來預防戒斷反應。

曲馬多弱阿片類藥物，機理曲馬多具有雙重鎮(zhèn)痛機理，一種作用機理為阿片受體的完全激動劑，選擇性激動μ受體，也與к和σ受體結(jié)合另一作用機理是抑制神經(jīng)元對去甲腎上腺素的再吸收和增加5-羥色胺的釋放。從而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的下行傳導抑制作用。鎮(zhèn)痛作用時間長達6hr。與嗎啡比較，在同樣鎮(zhèn)痛效果條件下，曲馬多對呼吸抑制和胃腸道運動功能的影響極低，對心血管系統(tǒng)的作用輕微[4]。曲馬多在治療劑量內(nèi)不會引起有臨床意義的呼吸抑制，理論上具有適用手術(shù)結(jié)束時鎮(zhèn)痛的特點，在預防全身麻醉后躁動中作用明顯[5-6]。而且曲馬多經(jīng)鞘內(nèi)注射亦有鎮(zhèn)痛作用，同樣有阿片類受體、去甲腎上腺素及5-羥色胺的參與。

此次研究發(fā)現(xiàn)，在使用超微量納洛酮治療嗎啡耐受性時，納洛酮激發(fā)的嗎啡戒斷反應，可以用曲馬多來預防。曲馬多可翻轉(zhuǎn)納洛酮的作用，理論上推導，阿片類受體作用一定程度上被納洛酮抵消，嗎啡戒斷作用減弱。同時，曲馬多引起去甲腎上腺素及5-羥色胺釋放增加，產(chǎn)生非阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，這種鎮(zhèn)痛作用不為阿片受體拮抗劑納洛酮所阻斷[7]。結(jié)果亦表明曲馬多可以增加大鼠痛閾，提示在晚期癌癥病人，加用曲馬多可增強止痛效果。

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