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        毛細(xì)胞白血病的BRAF突變

        2011-02-11 19:46:46羅森
        中國病理生理雜志 2011年8期
        關(guān)鍵詞:毛細(xì)胞遺傳學(xué)外顯子

        毛細(xì)胞白血病(hairy-cell leukemia,HCL)是一種具有明確的臨床病理特征、但隱含的遺傳學(xué)病變尚不清楚的疾病。

        Tiacci等采用全外顯子組(whole-exome)大規(guī)模平行測序的方法,對一名HCL源頭病人外周血中白血病細(xì)胞和對應(yīng)的正常細(xì)胞進(jìn)行分析,搜索與HCL相關(guān)的突變,再對來自另外47名HCL病人的樣品進(jìn)行Sanger測序來確認(rèn)搜索結(jié)果。全外顯子組測序及Sanger測序確認(rèn)了5個(gè)錯義的體細(xì)胞克隆突變,其中包括一個(gè)能產(chǎn)生BRAF V600E變異蛋白的BRAF基因雜合突變。BRAF V600E在其它腫瘤中是致癌突變,于是他們重點(diǎn)分析了這一遺傳學(xué)病變。Sanger測序在其它47名HCL病人中也發(fā)現(xiàn)了同樣的突變。該研究檢測的195名患有其它外周B細(xì)胞淋巴瘤或白血病的病人不攜帶BRAF V600E變異體,包括38例脾邊緣區(qū)淋巴瘤及分類不明的脾淋巴瘤或白血病。免疫組化和Western blotting結(jié)果顯示,HCL細(xì)胞表達(dá)磷酸化MEK和ERK(BRAF激酶的下游靶點(diǎn)),提示HCL中存在RAF-MEK-ERK這一絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的組成性激活(constitutive activation)。來自5例病人的含有BRAF突變的原代HCL細(xì)胞中在體外與PLX-4720(活化BRAF的特異性抑制劑)共孵育,可導(dǎo)致磷酸化ERK和MEK的明顯減少。綜上所述,所有被檢測的HCL病人均存在BRAF V600E突變。這一發(fā)現(xiàn)對于HCL的發(fā)病機(jī)制、診斷和靶向治療具有啟示作用。

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