相會明

(山西農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院生物安全系，山西晉中 030801)

吉米沙星(gemifloxacin)是由韓國LG公司研制，再由美國史克公司開發(fā)的新型廣譜高效喹諾酮類抗菌藥，它對肺炎鏈球菌的活性優(yōu)于已上市的其他新喹諾酮類藥物(例如莫西沙星)［1-2］。該藥于2003年4月獲美國FDA許可，同年7月首次在韓國上市。4-氨基甲基-3-甲氧亞胺基吡咯烷是吉米沙星母核C7位上的支鏈，是合成吉米沙星的關(guān)鍵中間體，它的存在不僅增加了吉米沙星的抗菌譜種，而且還增加了其溶解度，有利于提高活性和改善藥代動力學(xué)性質(zhì)［3］。作者以自制4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮為原料先經(jīng)肟化反應(yīng)再脫氨基保護基得到4-氨基甲基-3-甲氧亞胺基吡咯烷二鹽酸鹽。反應(yīng)路線如下:

1 實驗部分

1.1 藥品與儀器

反應(yīng)物Ⅰ為自制;甲氧基胺鹽酸鹽，分析純;其余試劑為化學(xué)純。FTIR-8400傅立葉紅外光譜儀，日本島津公司;氣相色譜，SP-2100，北分色譜廠;自動元素分析儀，Vario MAX CNS，德國元素分析系統(tǒng)公司。

1.2 實驗步驟

1.2.1 肟化反應(yīng)

將化合物Ⅰ8 g溶于40 mL乙醇中，然后將該溶液加100 mL燒瓶中。隨后向其中加入甲氧基胺鹽酸鹽2.5 g，并加入醋酸鈉調(diào)pH值至6，混合物溫度25℃，攪拌反應(yīng)3 h。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)液，加入適量的飽和食鹽水，用40 mL乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥2 h，過濾后，將乙酸乙酯蒸干，得淡黃色固體7.72 g，收率90%，氣相色譜檢驗純度97%，熔點:195～198℃。

1.2.2 保護基的脫去

將化合物Ⅱ7 g溶于100 mL無水乙醚中，通入用濃硫酸和氯化鈉制備的干燥氯化氫氣體，室溫攪拌4 h。靜置1 h，將乙醚傾出，用無水乙醚100 mL洗滌。減壓濃縮，粗品用乙醇/水(體積比為7∶3)的混合溶劑重結(jié)晶，得白色結(jié)晶3.96g，熔點:190～192℃。

1.3 反應(yīng)機理

肟化反應(yīng)歷程分兩步進行，首先是甲氧胺鹽N原子上的孤對電子進攻羰基碳正離子發(fā)生親和加成反應(yīng)，但是生成的產(chǎn)物穩(wěn)定性差，然后羥基與氨基上的氫原子發(fā)生一分子水的消除反應(yīng)。

肟化反應(yīng)同時又是可逆反應(yīng)，影響反應(yīng)速率的因素較多，對于反應(yīng)中的兩步來說，哪一步?jīng)Q定速度是隨溶液pH值而改變的。當(dāng)pH值較低時，加成步驟的速度也降低;當(dāng)在中性和堿性溶液中，脫水步驟決定速度。

1.4 產(chǎn)物鑒定

采用KBr壓片，經(jīng)8400傅立葉變換紅外光譜儀進行測定，得到產(chǎn)物Ⅱ譜圖見圖1。

圖1 產(chǎn)物Ⅱ紅外光譜圖

從圖1來看，在2 996 cm-1出現(xiàn)的是仲胺的N—H鍵的伸縮振動吸收峰;在1 695 cm-1，出現(xiàn)的是 C＝N 伸縮振動吸收峰，在1 036 cm-1和882 cm-1出現(xiàn)的是肟基的N—O伸縮振動吸收峰，且酮的 C＝O鍵吸收峰消失。

元素分析:理論值(%)，碳55.98，氫8.45，氮 12.24;測定值(%)，碳54.63，氫9.12，氮11.44。

2 結(jié)果與討論

影響反應(yīng)收率的因素較多，溶劑的種類、反應(yīng)原料配比、堿的種類、溫度以及反應(yīng)時間等都對肟化反應(yīng)有至關(guān)重要的影響。我們對以上幾種條件做了單因素實驗，并找到最優(yōu)反應(yīng)條件。在脫保護基階段，對不同的脫保護基方法做了對比，得到最佳脫除條件。

2.1 肟化反應(yīng)條件的討論

2.1.1 溶劑種類對肟化產(chǎn)物收率的影響

表1 溶劑種類對肟化產(chǎn)物收率的影響 %

從表1中看出，用無水醇類反而使產(chǎn)率降低了，這可能是由于在反應(yīng)過程中，少量的水能使反應(yīng)在離子型溶劑中更有效地進行。同時用乙醇或無水乙醇作溶劑，產(chǎn)率明顯高于用甲醇或無水甲醇作溶劑，這可能是由于反應(yīng)體系溫度越高，加成和消除兩個單元反應(yīng)進行的越充分。因此在反應(yīng)中我們選用乙醇作為反應(yīng)溶劑。

2.1.2 原料配比對肟化產(chǎn)物收率的影響

由于肟化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，在反應(yīng)中一般甲氧基胺鹽酸鹽的用量要多一點，在其它條件不變的情況下，考察甲氧基胺鹽酸鹽用量對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 原料配比對肟化產(chǎn)物收率的影響

由表2可以看出，當(dāng)其原料配比為1∶1.2時效果最好，但甲氧基胺鹽酸鹽過量太多并不利于提高產(chǎn)物純度。這可能是由于過量的鹽酸使溶液呈強酸性，而酸可催化肟的水解，從而導(dǎo)致生成的肟化物水解成相應(yīng)的酮，降低了肟化產(chǎn)物的收率。

2.1.3 堿的種類對肟化產(chǎn)物收率的影響

其它反應(yīng)條件不變，選用不同的堿(與甲氧基胺鹽酸鹽的物質(zhì)的量比為1∶1)作為中和試劑，考查堿的種類不同對反應(yīng)收率的影響見表3。

表3 堿的種類對肟化產(chǎn)物收率的影響 %

由表3可以看出，堿的種類對反應(yīng)的收率影響較大，使用NaAc反應(yīng)收率最佳。按照反應(yīng)機理，該反應(yīng)包含加成和消除兩個單元反應(yīng)，因此，堿的強弱和類型直接影響反應(yīng)進行的程度，NaAc是弱酸強堿鹽，在反應(yīng)體系中，存在的Ac-也有利于反應(yīng)發(fā)生。

2.1.4 溫度對肟化反應(yīng)收率的影響

表4 反應(yīng)溫度對肟化產(chǎn)物收率的影響

由表4可以看出，隨著溫度的升高，反應(yīng)完全程度提高，同時反應(yīng)收率也提高。但是隨著溫度的進一步升高，反應(yīng)收率會降低。由于肟化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，如果溫度過高會使其分解。所以反應(yīng)溫度不易過高也不易過低，要使反應(yīng)溫度保持在25℃為最適宜溫度。

2.1.5 反應(yīng)時間對肟化反應(yīng)收率的影響

表5 反應(yīng)時間對肟化產(chǎn)物收率的影響

由表5可以看出，隨著反應(yīng)時間的延長收率升高，當(dāng)過了60 min時，收率沒有顯著提高，故再延長反應(yīng)時間，沒有實際意義。

2.2 脫保護基反應(yīng)條件的討論

叔丁氧羰基(Boc)作為氨基的重要保護基團在有機合成中已被廣泛應(yīng)用，其脫保護是通過三氟乙酸來實現(xiàn)的，這種方法具有反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高和適用范圍廣等優(yōu)點，但是較強的酸也容易導(dǎo)致敏感基團的分解，并且該方法對溫度的要求也比較嚴格，要在低溫下進行，限制了其使用。近年來，許多溫和及有選擇性的試劑已見報道［4］。在這里我們要對文獻［5］中使用三氟乙酸作為脫保護基進行改進，使用干燥HCl作為脫保護基，以適用工業(yè)化生產(chǎn)。

3 小結(jié)

在肟化階段最佳反應(yīng)工藝條件為:乙醇用量為5 mL/g(化合物Ⅰ)，原料物質(zhì)的量比為1(化合物Ⅰ)∶1.2(甲氧基胺鹽酸鹽)，醋酸鈉調(diào)溶液pH值為6，反應(yīng)時間為60 min，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)收率為90%。對于氨基的脫保護反應(yīng)，使用干燥HCl氣體作為脫保護劑，使反應(yīng)條件苛刻程度降低，在常溫下進行反應(yīng)，這樣有利于實行工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］陳勝昔，郭惠元.新的廣譜、高效哇諾酮類抗菌藥gemifloxacin［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2002，23(6):27-283.

［2］朱 平，楊 堅，王金生.新氟哇諾酮類抗菌劑——吉米沙星，中國醫(yī)藥情報［J］.2002，8(5):21-25.

［3］俞蓮娣.新喹諾酮抗菌劑——佳替沙星 吉米沙星 克林沙星［J］.中國制藥信息，2006，16(4):34-37.

［4］Yadav J S，Reddy B V S，Reddy K S，et al.Tetrahedren Lett［J］.2002，43:1549-1551.

［5］Chang Yong Hong，Young Kwan Kim ，Se Ho Kim ，et al.7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-1，8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof［P］.Us 5869670，1999-02-09.