任選義， 魏金星

上個(gè)世紀(jì)50年代，Yamada用電子顯微鏡觀察到細(xì)胞質(zhì)膜上存在許多燒瓶狀的小凹結(jié)構(gòu)，并命名為細(xì)胞質(zhì)膜微囊(Caveolae)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Caveolae是細(xì)胞信號分子的富集區(qū)和信號傳導(dǎo)的樞紐。Caveolae由膽固醇、鞘脂及蛋白質(zhì)組成，以小窩蛋白(Caveolin)為標(biāo)志蛋白。小窩蛋白家族包括Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3，其中 Caveolin-1 是形成小窩結(jié)構(gòu)所必需的主要結(jié)構(gòu)蛋白，他對許多關(guān)鍵信號分子的活性狀態(tài)起直接調(diào)節(jié)作用。Caveolin-1與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，腫瘤的發(fā)生與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等有關(guān)。

1 Caveolin-1與腫瘤

腫瘤的發(fā)生主要是因?yàn)榘┗蚣せ罴耙职┗蚴Щ疃鸺?xì)胞增殖分化失控、凋亡障礙以及血管生成通路異常等因素所致，研究表明Caveolin-1可以在上述諸多環(huán)節(jié)中起抑制細(xì)胞惡變、增殖或者促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的作用。

1.1 Caveolin-1在腫瘤進(jìn)程中的抑制作用 Caveolin-1的基因位于染色體7q31.1-q31.2區(qū)的D7S522基因座。在Caveolin-1的基因敲除小鼠中，其腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的速度均較正常小鼠快，故認(rèn)為Caveolin-1是抑癌基因。在人類大多數(shù)癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢腺癌和頭頸部鱗癌，該位點(diǎn)染色體經(jīng)常性缺失，故推測Caveolin-1可能編碼腫瘤抑制基因，對正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和惡性增殖有抑制作用。

近年來研究發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在多種癌組織中表達(dá)下降或不表達(dá)，在腫瘤形成中發(fā)揮抑癌基因樣作用，提示Caveolin-1可能是候選的抑癌基因。Caveolin-1通過其腳手架區(qū)抑制細(xì)胞因子受體信號傳導(dǎo)，還可通過CSD調(diào)節(jié)EGFR信號而抑制腫瘤生長［1］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Caveolin-1的突變或缺失能導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生［2］。Chen等［3］通過檢測結(jié)腸癌細(xì)胞株中的COX-2和Caveolin-1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Caveolin-1可通過調(diào)控COX-2表達(dá)發(fā)揮其腫瘤抑制因子的作用。

1.2 Caveolin-1在腫瘤進(jìn)程中的促進(jìn)作用 Caveolin-1并非在人類所有腫瘤中均發(fā)揮抑癌基因的功能，多項(xiàng)研究報(bào)道Caveolin-1的上升調(diào)節(jié)與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)。Torres等［4］發(fā)現(xiàn)Caveolin-1通過參與Wnt/β-catenin-Tcf/Lef通路的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，在人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29(ATCC)中使生存素(survivin)mRNA和蛋白水平下降，但在轉(zhuǎn)移的人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29(US)內(nèi)卻未發(fā)現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象，證據(jù)表明Caveolin-1在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中表達(dá)上調(diào)。Ando等［5］利用RT-PCR測定食管癌細(xì)胞株、正常上皮細(xì)胞株、正常食管黏膜和食管鱗癌中Caveolin-1的表達(dá)，結(jié)果Caveolin-1在癌細(xì)胞株和鱗狀上皮細(xì)胞癌組織中表達(dá)比在上皮細(xì)胞株和正常食管黏膜中高，Caveolin-1陽性患者相對于陰性患者存活率明顯下降。Yeh等［6］報(bào)道Caveolin-1是導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌惡性增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因子，是預(yù)后不良因素。此外，Caveolin-1的不同表達(dá)水平和肝癌細(xì)胞的分化狀態(tài)、生長活力、浸潤能力密切相關(guān)［7］。

1.3 Caveolin-1在腫瘤進(jìn)程中的雙重作用 Caveolin-1在腫瘤進(jìn)程中復(fù)雜的調(diào)控作用源于其多重細(xì)胞內(nèi)外功能以及和塑造腫瘤細(xì)胞多種行為的信號蛋白的復(fù)雜聯(lián)系，Caveolin-1作為抑癌還是促癌基因取決于腫瘤類型及分期。為解答Caveolin-1在不同腫瘤或同一腫瘤不同發(fā)展時(shí)期所起的作用差異的困惑，Burgermeister等［8］提出一種“雙重作用”假說:Caveolin-1在未分化上皮細(xì)胞呈低表達(dá)，允許細(xì)胞增殖;隨后的細(xì)胞分化又誘導(dǎo)Caveolin-1表達(dá)上升，以適應(yīng)已經(jīng)變化了的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力增強(qiáng)，引起凋亡障礙和化療耐藥。Caveolin-1的表達(dá)呈雙相性的這一特點(diǎn)已在結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞中得到證實(shí)。

2 Caveolin-1與泌尿系腫瘤

Caveolin-1參與了細(xì)胞增殖、分化、遷移以及凋亡調(diào)控，與腫瘤的發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。Caveolin-1在泌尿系腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及病理分級有關(guān)，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因。

2.1 Caveolin-1與前列腺癌 Caveolin-1參與癌細(xì)胞的凋亡過程。Williams等［9］通過制作小鼠自發(fā)前列腺癌模型，用siRNA下調(diào)前列腺癌細(xì)胞株Caveolin-1表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)凋亡反應(yīng)因子4和PTEN表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞株凋亡增加。Caveolin-1也可在膜膽固醇水平通過增強(qiáng)Akt信號而抑制細(xì)胞凋亡，增加前列腺癌細(xì)胞生長及異種移植［10］。Ayala等［11］認(rèn)為，間充質(zhì)的Caveolin-1產(chǎn)物參與一種神經(jīng)周浸潤的旁分泌抗凋亡回路，提示其扮演一種自分泌和(或)旁分泌因子的角色以增加細(xì)胞增殖活力，并減少了前列腺癌細(xì)胞的凋亡。

多項(xiàng)研究表明Caveolin-1在前列腺癌組織中有高表達(dá)。Satoh等［12］研究了根治性前列腺癌切除術(shù)后152例組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)其中Caveolin-1在有前列腺包膜外擴(kuò)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的陽性表達(dá)率升高。他們還發(fā)現(xiàn)對pT2N0期前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)后，有Caveolin-1陽性表達(dá)的患者復(fù)發(fā)間期更短，預(yù)后更差。Karam等［13］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1陽性表達(dá)與前列腺癌的Gleason分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣陽性率有顯著的正相關(guān)性，和癌腫進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。其他研究［14］同樣證實(shí)了 Caveolin-1與前列腺癌的浸潤和復(fù)發(fā)有關(guān)，是一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。Caveolin-1可作為臨床判斷前列腺癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

2.2 Caveolin-1與腎腫瘤 Caveolin-1表達(dá)和腎透明細(xì)胞癌的臨床病理關(guān)系與其在前列腺癌中相似，也是促進(jìn)腎癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，由此判斷Caveolin-1基因在腎癌中可能扮演癌基因角色。Caveolin-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)，通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移參與腫瘤血管成熟。在腎細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，Caveolin-1可能起著同樣的促進(jìn)血管增生的作用，特別是在高分級、轉(zhuǎn)移性腫瘤和伴有血管侵襲的腫瘤［15］。Campbell等［16］的研究提示，Caveolin-1 是一個(gè)腎癌相關(guān)的重要預(yù)后指標(biāo)，在Cox模型中當(dāng)排除腎包膜侵襲后，Caveolin-1的危險(xiǎn)系數(shù)與血管侵襲相同，這說明Caveolin-1與血管侵襲有關(guān)。Joo等［17］發(fā)現(xiàn)，在腎透明細(xì)胞癌中Caveolin-1與腫瘤組織的毛細(xì)血管密度相關(guān)，Caveolin-1促進(jìn)腫瘤微血管生成，Caveolin-1陽性組的腫瘤毛細(xì)血管密度較陰性組明顯增高，同時(shí)有更多的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，預(yù)后也差。因此，Caveolin-1對于評價(jià)轉(zhuǎn)移性、高分級和有血管侵襲的腎癌患者的預(yù)后有重要價(jià)值。

2.3 Caveolin-1與膀胱腫瘤 Caveolin-1參與內(nèi)皮細(xì)胞分化和血管形成，和腫瘤的惡性進(jìn)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［18］。有研究表明，Caveolin-1在膀胱尿路上皮癌的陽性表達(dá)為43.1%，在膀胱腺癌的表達(dá)為90.9%，正常膀胱組織為13.3%，其在膀胱移行細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯高于正常膀胱黏膜組織［19］。Kunze等［20］發(fā)現(xiàn)，在膀胱移行細(xì)胞癌中 Caveolin-1的表達(dá)與腫瘤分期、病理分級以及術(shù)后復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，Caveolin-1在臨床各期膀胱癌中的表達(dá)有顯著性差異，其陽性表達(dá)隨腫瘤侵襲力增強(qiáng)而增高，還與膀胱癌鱗狀化生有關(guān)，表明Caveolin-1高表達(dá)與膀胱癌的發(fā)生及演變過程密切相關(guān)。膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)機(jī)制復(fù)雜，與腫瘤生物學(xué)特性、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)。有學(xué)者應(yīng)用免疫組化法比較64例膀胱癌初發(fā)者和2l例復(fù)發(fā)者的Caveolin-1表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)其在復(fù)發(fā)性膀胱癌組織中的表達(dá)高于初發(fā)者(P＜0.05)，認(rèn)為Caveolin-1是膀胱癌復(fù)發(fā)的高危因素，可以作為復(fù)發(fā)性膀胱腫瘤的診斷標(biāo)志物［21］。

綜上所述，Caveolae是細(xì)胞膜表面的信號傳導(dǎo)樞紐，通過直接調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵性信號分子的活性狀態(tài)，在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中起抑制或促進(jìn)作用。同時(shí)，Caveolin-1在泌尿系腫瘤中發(fā)揮著轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的作用，與前列腺癌、腎癌和膀胱癌臨床病理特征的關(guān)系密切，故可作為一種有價(jià)值的生物標(biāo)記物來評估其生物學(xué)行為，對治療方案的選擇和術(shù)后隨訪有指導(dǎo)意義。對Caveolin-1的深入認(rèn)識，將為闡明泌尿系腫瘤的病理生理機(jī)制以及靶向治療等提供新的思路和策略。

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