266000 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 楊娜

老年性癡呆，又稱阿爾茨海默病性癡呆(Alzheimer's disease，AD)，是以記憶力下降、認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙、生活自理能力及社會(huì)活動(dòng)能力下降甚至喪失為特征的老年常發(fā)疾病，是以老年斑(senile plaque，SP)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neuro fibrillary tangles，NFT)和廣泛的神經(jīng)元缺乏為主要病理特征的慢性進(jìn)行性大腦退行性變性疾病[1]。當(dāng)前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、腦血管擴(kuò)張劑和鈣拮抗劑、氧化劑、激素、防止β淀粉樣蛋白形成的藥物和抗炎藥等。

1 提高膽堿功能的藥物

20世紀(jì)80年代初提出的腦膽堿能損傷學(xué)說(shuō)——膽堿能神經(jīng)功能降低是AD發(fā)病的主要機(jī)制，得到普遍認(rèn)同?；颊吣X內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)最易受損，隨著疾病進(jìn)展，90%膽堿能神經(jīng)元都會(huì)被破壞，使腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)水平降低，降低程度與患者認(rèn)知能力降低呈顯著相關(guān)。因此認(rèn)為提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，患者的記憶力、認(rèn)知力就能得到改善。

1.1 膽堿酯酶抑制劑 目前，國(guó)內(nèi)外研究最多且應(yīng)用最多的藥物有5種：他可林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、利凡斯明(Revastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)和我國(guó)自己研制并已上市的藥物石杉?jí)A甲(Huperzing)[2]。

1.2 膽堿能受體激動(dòng)劑 主要是M和N受體，尤其是M1受體的選擇性激動(dòng)劑。M1受體激動(dòng)藥不僅使膽堿能系統(tǒng)活力基礎(chǔ)水平提高，而且可促進(jìn)APP的Aβ的非Aβ代謝，減少Aβ的產(chǎn)生，并可降低tau蛋白磷酸化程度，從而改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)的退變，減輕AD癥狀，延緩病情發(fā)展。這類藥物有占諾美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)、AF系列化合物、SB202026等，其中占諾美林、AF102B、SB202026在臨床試驗(yàn)中分別證實(shí)有改善病人癥狀的作用[3]。

1.3 膽堿能替代治療 主要有以下幾類：?jiǎn)伟费趸敢种扑幦绫脖奖?，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥如氟吡氨酯(Flupirtine)，腺苷受體拮抗藥如登布茶堿(Denbufylline)。

2 β淀粉樣蛋白形成抑制劑

AD患者Aβ蛋白逐漸在細(xì)胞內(nèi)外通過(guò)成核作用形成毒素斑點(diǎn)，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元變性或死亡，可出現(xiàn)漸進(jìn)性膽堿能遞質(zhì)減少，導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能障礙，產(chǎn)生AD癥狀。因此減少Aβ的產(chǎn)生、改善AD的認(rèn)知和記憶障礙是有可能實(shí)現(xiàn)的[4]。

2.1 α-分泌酶激動(dòng)劑 腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)和解整聯(lián)蛋白——金屬蛋白酶10(ADAM-10)。

2.2 β-分泌酶抑制劑 尋找BACE的抑制藥是我們?cè)谘芯亢椭委熇夏晷园V呆方面的一個(gè)有可能突破的選擇和挑戰(zhàn)。

2.3 γ-分泌酶抑制劑 同β-分泌酶抑制劑一樣，γ-分泌酶抑制劑也處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

2.4 Aβ的免疫治療 Aβ的免疫治療是近年興起的，主要包括主動(dòng)免疫(直接給予Aβ)和被動(dòng)免疫(直接給予Aβ抗體)。目前雖然對(duì)這方面的研究較多，但AD的免疫治療尚不能應(yīng)用于臨床，但作為對(duì)AD的病因糾正療法，還是有廣泛的前景的[5]。

3 抗氧化劑

最常用的抗氧化劑維生素E(Eocopherol，Vit E)可消除自由基，減少過(guò)氧化脂質(zhì)的生成。司來(lái)吉蘭(Selegiline)是選擇性單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可抑制多巴胺的氧化脫氨基作用，預(yù)防自由基的形成和隨后的神經(jīng)元破壞。內(nèi)源性抗氧化激素褪黑素(Melatonin)、銀杏制劑等均有較強(qiáng)的抗氧化性。

4 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

AD患者已受損或壞死的腦神經(jīng)細(xì)胞如果能夠再生，則會(huì)延緩AD的發(fā)展，神經(jīng)再生促進(jìn)藥治療AD的方向無(wú)疑是令人向往的。如果應(yīng)用可提高腦的海馬組織干細(xì)胞的增生，隨后分化為新的神經(jīng)細(xì)胞，從而可顯著改善AD患者的癥狀。如腦活素(Cerebrolysin)和血活素(愛維治)。

5 性激素治療

應(yīng)用雌激素是否真的有利于AD患者尚有爭(zhēng)論，目前性激素替代療法已進(jìn)入臨床藥理階段[6]。

6 抗炎治療

研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)發(fā)生的炎癥，對(duì)于老年癡呆癥的不斷惡化起到推波助瀾的作用。報(bào)道最多的非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory)有吲哚美辛(Indomethacin)、替尼達(dá)普(Tenidap)、阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)等[7]。

7 降脂、降糖、降壓治療

他汀類藥和降糖藥可明顯改善AD患者的臨床癥狀。

8 疫苗和基因治療

目前眾多的結(jié)果都是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的，進(jìn)入臨床應(yīng)用的藥物尚沒有出現(xiàn)[8]。

9 抗精神病藥物

主要應(yīng)用的藥物包括：帕羅西汀(賽樂(lè)特)、氟哌啶醇或奮乃靜等。

10 中醫(yī)中藥治療

人參、靈芝、銀杏、黃芪、當(dāng)歸等均具有一定的益智和提高記憶效果，也證實(shí)對(duì)改善AD的癥狀是有效的。近年來(lái)，對(duì)中藥中有效成分的治療作用也成為研究的熱點(diǎn)之一。銀杏葉提取物可提高鼠腦腎上腺素(NE)、52-HT含量，改善老齡大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。丹參水解物可增加大鼠腦內(nèi)DA的含量。鉤藤提取物能抑制MAO-B活性，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[9-10]。

綜上所述，盡管AD的機(jī)制尚不明確，但自從發(fā)現(xiàn)該病以來(lái)人們就一直研究其發(fā)病機(jī)制和治療藥物。目前臨床上治療AD的藥物還是以抑制膽堿酯酶，提高腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元活性為主。不過(guò)從治療AD的長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，由于提高膽堿能神經(jīng)元活性的藥物大多副作用較突出，不利于患者的健康計(jì)劃，因此基因和免疫治療以及中醫(yī)中藥的應(yīng)用將有很大的研究和應(yīng)用空間。

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