齊立偉 范育偉 李玉 袁亞文

117例高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后同步放化療的前瞻性研究

齊立偉 范育偉 李玉 袁亞文

目的 回顧性分析并評價術(shù)后同步放化療治療高分級腦膠質(zhì)瘤的療效。方法 117例高分級腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后隨機(jī)分為觀察組(58例)和對照組(59例)。對照組給予術(shù)后常規(guī)放療，總劑量DT=60Gy/6周。觀察組化療與放療同步進(jìn)行。在腦部放療20～30Gy時，口服司莫司汀(Me-CCNU)150mg，放療期間每周一次，共3～4次，放療結(jié)束后每6～8周一次，共6～8次。結(jié)果 局部近期療效觀察組和對照組有效率分別為68.97%和25.42%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。中位復(fù)發(fā)時間觀察組和對照組分為14.25個月和10.38個月(P＜0.01)。1、2、3、4年生存率觀察組和對照組分別為72.41%、43.10%、22.41%、12.09%和49.15%、15.25%、10.17%、1.69%。經(jīng)統(tǒng)計分析，2年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組急性反應(yīng)加重，遠(yuǎn)期損傷兩組相近。結(jié)論 術(shù)后同步放化療能提高高分級腦膠質(zhì)瘤患者局部控制率，延長復(fù)發(fā)時間，并可提高生存率。

腦膠質(zhì)瘤;放射治療;化療;司莫司汀

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，主要包括星形細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和混合性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤。臨床常將惡性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤統(tǒng)稱惡性膠質(zhì)瘤，而將Ⅲ級膠質(zhì)瘤(如間變性星形細(xì)胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、膠母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤等統(tǒng)稱為高分級膠質(zhì)瘤。高分級膠質(zhì)瘤惡性程度高，具有浸潤性生長的特點(diǎn)，加上病變處于腦內(nèi)，切除時顧忌太多，因此外科手術(shù)難以完全切除，術(shù)后局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因。高分級膠質(zhì)瘤術(shù)后無一例生存超過兩年，50%死于6個月內(nèi)。臨床研究已經(jīng)證明術(shù)后放療能提高腫瘤局控率和患者生存率，因此已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］。然而，目前高分級膠質(zhì)瘤患者的長期生存率仍不盡人意，5年生存率不超過10%［2］。2005年3月至2009年2月，我院采用同步放化療的方法治療高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者58例。并對同步收治的59例相同分級患者行術(shù)后單純放療。兩組資料對比分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年3月至2009年2月，我院對手術(shù)切除后的117例高分級腦膠質(zhì)瘤患者采用信封法隨機(jī)分為兩組繼續(xù)治療。觀察組(A組)采用術(shù)后放療同步口服司莫司汀化療，對照組(B組)行術(shù)后單純放療。兩組資料如表1。

所有患者經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)均為高分級腦膠質(zhì)瘤(WHOⅢ～Ⅳ級)、放療前KPS≥70，手術(shù)后放療前頭顱MRI提示腫瘤均有2～4cm的不同大小殘留，無明顯放化療禁忌證。

表1 患者臨床資料

1.2 治療方法 所有患者術(shù)后2～4周皮膚切口拆線后行頭顱放療:B組面膜固定，仰臥位，6 mV-X線等中心照射，常規(guī)分割。先全顱照射，DT=40Gy/4周，然后根據(jù)術(shù)前頭顱CT及MRI所見在腫塊水腫區(qū)邊緣外放3cm局部加量DT=20Gy/2周，總劑量DT=60gY/6周。A組放療方法與B組相同，在放療DT 20～30Gy時，口服司莫司汀(Me-CCNU)150mg化療一次，放療期間每周一次，共3～4次，放療結(jié)束后每6～8周一次重復(fù)，共6～8次。

1.3 觀察方法 放療期間每周監(jiān)測血象，每半月監(jiān)測肝腎功能，放療結(jié)束后每個月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。治療結(jié)束時及治療后每3個月復(fù)查頭顱MRI。觀察腫瘤變化、復(fù)發(fā)時間、生存時間、死亡原因等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 對比手術(shù)后放療前及放療結(jié)束后3、6個月時頭顱MRI，分為完全緩解(CR):腫瘤病灶消失;部分緩解(PR):腫瘤縮?。?0%;無變化(NC):腫瘤縮?。?5%或繼續(xù)增大＜25%;腫瘤進(jìn)展(PD):腫瘤繼續(xù)增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR者計為有效。血液毒性、急性放射性腦損傷和晚期放射性腦損傷參照放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)和歐洲癌癥研究治療中心(EORTC)的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)分級為1～4級如表2、3。

表2 ROTG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)

表3 ROTG/EORTC晚期放射損傷分級方案

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.5對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計是資料采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1

2 結(jié)果

2.1 局部近期療效 以對比手術(shù)后放療前與放療結(jié)束后6個月時頭顱MRI影像來觀察，結(jié)果如下:A組有效率(CR+PR)68.97%(40/58)，B組有效率25.42%(15/59)。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.183，P＜0.01)。

2.2 放療結(jié)束后檢查出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間 A組復(fù)發(fā)時間5～24個月，中位時間14.25個月。B組復(fù)發(fā)時間4～26個月，中位時間10.38個月。A組復(fù)發(fā)時間要長于B組約4個月。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.202，P＜0.01)。

兩組患者生存曲線如下圖:1年生存率，A、B組分別為72.41%(42/58)與49.15%(29/59)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.630，P ＞0.05);2年生存率，A、B組分別為43.10%(25/58)與15.25%(9/59)，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.108，P ＜0.05);3年生存率，A、B組分別為22.41%(13/58)與10.17%(6/59)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.327，P ＞0.05);4年生存率，A、B組分別為12.09%(7/58)與1.69%(1/59)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.930，P＞0.05)?？梢钥闯鯝組生存率在數(shù)值上要優(yōu)于B組，但是經(jīng)處理后僅2年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 近期急性反應(yīng)與遠(yuǎn)期損傷，見表4。

表4 近期急性反應(yīng)與遠(yuǎn)期損傷情況

按照RTOG和EORTC的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)分級，白細(xì)胞下降A(chǔ)、B組總發(fā)生率分別為100%(58/58)與20.34%(12/59)，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.601，P＜0.01)。血小板下降A(chǔ)、B組總發(fā)生率分別為27.59%(16/58)與0%(0/59)，比較差異有意義(χ2=14.501，P＜0.01)。血細(xì)胞下降經(jīng)使用升血細(xì)胞藥物治療3～4d后均回升至正常水平。急性腦損傷A、B組總發(fā)生率分別為89.66%(52/58)與72.88%(43/59)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.560，P＞0.05)。晚期腦損傷A、B組總發(fā)生率分別為82.76%(48/58)與74.92%(42/59)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.288，P＞0.05)?？梢娫谀X損傷方面，無論是急性還是晚期損傷，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;不過A組在血液毒性表現(xiàn)方面要明顯高于B組，但血細(xì)胞下降經(jīng)使用升血細(xì)胞藥物治療3～4d后均回升至正常水平，臨床可以接受。且所有患者隨訪期間觀測肝腎功能均無明顯改變。

3 討論

高分級膠質(zhì)瘤由于其惡性程度高，腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織無明顯分界，同時由于腦部功能的特殊性，外科醫(yī)師在手術(shù)時往往投鼠忌器、左右為難，單純手術(shù)預(yù)后很差。文獻(xiàn)報道無1例活過2年，半數(shù)在半年內(nèi)死亡［3］。術(shù)后放療為降低局部復(fù)發(fā)，延長患者生存作出了很大貢獻(xiàn)。手術(shù)加術(shù)后放療已經(jīng)是高分級膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方案，但是多年來單純術(shù)后放療的療效仍維持在較低水平，中位生存期在9～12月左右徘徊［4］。傳統(tǒng)化療藥物對膠質(zhì)瘤的抗腫瘤活性較低，并且對血腦屏障的通過能力較差。大多數(shù)化療藥物在腫瘤組織內(nèi)難以到達(dá)滿意濃度。然而，近年來有部分術(shù)后放化療聯(lián)合與術(shù)后單獨(dú)放療的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示:聯(lián)合化療后惡性星形細(xì)胞瘤患者的2年生存率從31%提高到37%，膠母細(xì)胞瘤從9%提高到13%。并且危險比分析提示，不管腫瘤預(yù)后因素如患者年齡、Karnofsky評分、腫瘤組織類型和侵犯范圍，放射治療聯(lián)合化療均可提高生存率［5］。我國也有學(xué)者報道:頭顱照射量達(dá)到DT20～30Gy時，血腦屏障開放，此時使用化療藥物可以使腫瘤內(nèi)藥物濃度明顯增高，放療8個月后血腦屏障恢復(fù)到治療前水平［6］。這些均為高分級膠質(zhì)瘤的綜合治療提供了新思路，我們正是按此思路進(jìn)行的。

癌細(xì)胞的放射敏感性與癌細(xì)胞的細(xì)胞周期有依賴關(guān)系，G2期與M期交界處的放射敏感性高出S期2～3倍。長春堿類藥物與ACNU、BCNU、CCNU等藥物在細(xì)胞周期中對M期有阻斷作用，使細(xì)胞周期蓄積在G2～M期，此時進(jìn)行照射因細(xì)胞敏感較易收到顯著效果［7］。司莫司汀(Me-CCNU)是洛莫司汀(CCNU)的衍生物，為亞硝脲類抗瘤譜較廣的藥物。其分子量小，脂溶性大，易透過血腦屏障。與癌細(xì)胞DNA起烷化作用，阻止DNA損傷修復(fù)，作用于增殖期或非增殖期細(xì)胞，正好與放療作用之間形成細(xì)胞周期時相互補(bǔ)，同時抑制了腫瘤細(xì)胞對放療所造成的各種損傷的修復(fù)，于放療起到了協(xié)同及增敏作用。本組研究單純放療復(fù)發(fā)時間，生存率及近期治療有效率等均與國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)［2］相似，放化綜合組在近期療效、復(fù)發(fā)時間等方面均較單純放療表現(xiàn)出較大優(yōu)勢，盡管關(guān)鍵數(shù)據(jù)1、2、3、4年生存率比較中僅有第2年生存率表現(xiàn)出了統(tǒng)計學(xué)差異，但是1、3、4年生存率從數(shù)值上看仍具有一定優(yōu)勢(72.41%vs 49.15%，22.41%vs 10.17%，12.09%vs 1.69%)，其間差距依舊令人鼓舞。分析其之所以統(tǒng)計學(xué)顯示無明顯差異可能與樣本含量較少以及隨訪時間尚短有關(guān)，下一步工作中會注意加強(qiáng)。

本組研究同時顯示，放化綜合組患者的急性血液學(xué)毒性與單純放療組比較明顯升高，主要為司莫司汀的延遲性骨髓抑制，經(jīng)使用血細(xì)胞生長因子3～4d后均回升至正常水平。觀測治療前后肝腎功能均無明顯改變。在腦損傷方面，無論是急性還是晚期損傷，均無明顯差異，說明放化綜合治療的安全性。

今后，隨著放療技術(shù)的日益發(fā)展，檢查與治療技術(shù)的進(jìn)一步提高，生物治療手段的逐漸豐富［8］，以及以替莫唑胺(TMZ)等為代表的第二代口服烷化劑的進(jìn)一步研究［1］深入，有望通過術(shù)后同步放化療的方式來進(jìn)一步提高高分級膠質(zhì)瘤的治療效果。

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Clinical observation on combined chemo-radiotherapy in high grade intracranial glioma

QILi-wei，F(xiàn)AN Yu-wei，LIyu，et at．Department of Radiation Oncology，The First People’s Hospital of Liangyungang city，Lianyungang 222000，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of postoperative concurrent radiochemotherapy for high grade intracranial glioma.M ethods 117 cases of postoperative intracranial glioma were randomized into observation group(58 cases)and control group(59 cases).In the controlgroup，routine postoperative external irradiation were administered with a total dose of60Gy/6weeks.In the observation group，chemotherapy was concurrently with radiotherapy.When the irradiative dosewas20to 30Gy，patients

Me-CCNU 150mg orally，followed by once every week，the total cycles were three to four during the radiation and the total cycles were six to eight．Results The local response rate of the observation group and control group was68.97%and 25.42%，respectively.There was significant difference between them(P＜0.01).Median recurrent time was 14.25 months in the observation group and 10.38 months in the control group(P ＜ 0.01).The 1-，2-，3-，4year survival rates were 72.41%，43.10%，22.41%，12.09%，in the observation group and 49.15%，15.25%，10.17%，1.69%，in the control group，respectively.There was statistic significance of the difference between the two groups in 2-year survival rate(P＜0.05).The acute toxicity wasmore serious in the observation group.The late toxicity was approximate in both groups.ConclusionPostoperative concurrent radiochemotherapy is able to improve the local control rate and prolong the recurrent time for the patientswith high grade intracranial glioma.It is able to improve survival rate．

Intracranial glioma;Radiotherapy;Chemotherapy;Me-CCNU

222000連云港市第一人民醫(yī)院放療科