徐靜

(南京雨花臺(tái)鐵心橋社區(qū)醫(yī)院 南京 210012)

1 吡啶類(lèi)藥物在治療癌癥方面的應(yīng)用

癌癥是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命和健康的惡性疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告,2008年全球估計(jì)有1240萬(wàn)人罹患癌癥,760萬(wàn)人死于癌癥,到2010年,癌癥將超越心臟病成為人類(lèi)的頭號(hào)殺手。癌癥成為和人們關(guān)系最為密切的疾病之一，發(fā)病率和死亡率都位居“前三甲”，嚴(yán)重危及人體健康和生命健康。迄今為止,治療癌癥的藥物已達(dá)幾十種,但是由于癌癥發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,能治愈癌癥的藥物還很罕見(jiàn)。因此,研究防癌和抗癌藥物及其作用機(jī)制具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和理論價(jià)值。

在防治癌癥方面，吡唑并(3,4-b)吡啶化合物是一類(lèi)非常重要的藥物，該類(lèi)物質(zhì)為稠雜環(huán),由于其特定的生理活性以及和吲哚、氮雜吲哚等在結(jié)構(gòu)上的類(lèi)似性,引起了人們廣泛的興趣。臨床研究表明該類(lèi)化合物在防治腫瘤和癌癥方面有很好的療效。因此人們對(duì)該類(lèi)化合物的研究愈來(lái)愈深入和廣泛,目前已合成出成千上萬(wàn)種吡唑并吡啶衍生物。

傳統(tǒng)的臨床抗癌藥物主要是順式鉑配合物，但在其發(fā)展過(guò)程中也遇到了一些困難和問(wèn)題。以鉑類(lèi)抗癌藥物為例,它們?cè)谂R床使用中容易產(chǎn)生毒副作用,如神經(jīng)毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性、骨髓毒性等,這嚴(yán)重制約了鉑類(lèi)藥物的療效和長(zhǎng)期使用。為了降低這些藥物的毒性和提高藥物的適用性。一系列新的藥物被設(shè)計(jì)和合成出來(lái)，其中比較重要的就是吡啶類(lèi)藥物，該結(jié)構(gòu)經(jīng)研究表明具有良好的廣譜抗癌活性,圖1。

2 吡啶類(lèi)藥物在治療乙型病毒性肝炎方面的應(yīng)用

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的一種常見(jiàn)的世界性傳染疾病，傳染性也很強(qiáng)，一直嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，至今仍是世界性的醫(yī)學(xué)難題。世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界大約有20億乙型肝炎病毒感染者，其中3.5億人為慢性乙型肝炎病毒感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。

我國(guó)有1.2億病毒攜帶者。屬乙型肝炎病毒感染高流行區(qū)，一般人群的乙型肝炎病毒感染率為9.09%，乙肝病毒感染已成為危害人類(lèi)健康的重要疾病。目前，臨床上應(yīng)用的干擾素和核苷類(lèi)抗乙型肝炎病毒藥物雖然在治療乙肝病毒的過(guò)程中取得了一定的療效，但免疫調(diào)節(jié)劑的低應(yīng)答率和核苷類(lèi)似藥物耐藥性病毒株的出現(xiàn)以及停藥反彈等因素使其應(yīng)用受到了限制。非核苷類(lèi)化合物種類(lèi)繁多，結(jié)構(gòu)不一，抗乙型肝炎病毒的作用機(jī)制不同于核苷類(lèi)藥物，且有許多具有較好的抗乙型肝炎病毒活性。而吡啶類(lèi)藥物是其中比較重要的抗乙型肝炎病毒非核苷類(lèi)藥物。Lee JS在Bioorganic Medical Chemistry Letter報(bào)導(dǎo)在非核苷類(lèi)乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的研究基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一類(lèi)新型HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中2,5-吡啶羧酸衍生物N-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)-6-(4-(3-(異丁基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧基)煙酰胺的活性和選擇性均優(yōu)于核苷類(lèi)似物。目前該藥物還處于臨床測(cè)試階段，估計(jì)很可能被批準(zhǔn)入市。

圖1 吡啶類(lèi)抗癌藥物的結(jié)構(gòu)

3 吡啶類(lèi)藥物在治療心臟病方面的應(yīng)用

心臟病是人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。隨著我國(guó)人口的老齡化和人們生活習(xí)慣及膳食結(jié)構(gòu)的改變，心臟病的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。我國(guó)每年僅因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生心肌梗死的就有約40萬(wàn)人，心臟病已成為威脅人類(lèi)生命和健康最嚴(yán)重的疾病之一。氯吡格雷(clopidogrel)聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療急性心臟病已經(jīng)成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的程序和方法。但是近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)服用氯吡格雷后在血小板功能抑制方面未能達(dá)到預(yù)期作用的現(xiàn)象。被稱(chēng)為“氯吡格雷抵抗”。于是一些改良型藥物被研發(fā)出來(lái)以改善這種抵抗。普拉格雷就是一種最為重要的一種。普拉格雷(Prasugrel)即2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮是種快速激活的吩噻并吡啶類(lèi)藥物,和氯吡格雷一樣,需經(jīng)肝臟激活,才能發(fā)揮藥用價(jià)值。但它具有比氯吡格雷更強(qiáng)的血小板聚集抑制率,且個(gè)體差異性更小。由于其目前專(zhuān)利保護(hù)期已滿，目前國(guó)內(nèi)有很多廠家已經(jīng)將該藥物的生產(chǎn)流水線化。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)一些富有創(chuàng)造性的新觀念和新方法被用于吡啶類(lèi)藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā),由此帶來(lái)了大量的新知識(shí)和新化合物,目前研究的核心目標(biāo)是降低藥物毒副作用。吡啶類(lèi)藥物在人們生活中起著舉足輕重的作用,但是它們的臨床表現(xiàn)與人們的預(yù)期還有很大差距，有些很有正在研究的藥物還未進(jìn)入臨床使用,但是應(yīng)用潛力已經(jīng)初露端倪。因此,從長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)來(lái)看,吡啶類(lèi)藥物的研究與開(kāi)發(fā)方興未艾,需要研究的問(wèn)題還有很多。

[1]程新義.硝苯吡啶的藥物動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1990(12).

[2]孟珺,劉玉琴,劉麗娟,等.柳氮磺吡啶藥物遺傳學(xué)的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2009(15).

[3]蔣益,薛戰(zhàn)雄,鄭君杰,等.N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因型多態(tài)性與柳氮磺胺吡啶治療炎癥性腸病所產(chǎn)生不良反應(yīng)的關(guān)系[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2006(4).