袁麗

降纖酶治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床分析

袁麗

目的探討降纖酶對短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者凝血和纖溶系統(tǒng)的影響。方法120例TIA患者隨機(jī)分為治療組與對照組，所有病人均接受標(biāo)準(zhǔn)的綜合治療，包括抗血小板聚集、調(diào)整血壓、調(diào)控血糖、擴(kuò)張血管、抗凝（低分子肝素鈣）和降脂治療，并在入院時(shí)檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血激酶時(shí)間（aPTT）、纖維蛋白原(Fg)、和D-二聚體（DD）水平，在入院后3、5、7、10天時(shí)重復(fù)測定上述指標(biāo)。隨訪時(shí)間為3個(gè)月。主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為急性腦梗死和死亡。結(jié)果兩組患者基線PT和aPTT水平無明顯差異（P＞0.05）。治療組Fg水平第5天下降，DD水平第3天下降；對照組Fg和DD水平第10天時(shí)仍在第3天和第5天時(shí)的高水平。治療組短期轉(zhuǎn)歸明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結(jié)論降纖酶治療能有效降低Fg和DD水平，改善TIA患者的近期轉(zhuǎn)歸。

短暫性腦缺血發(fā)作;凝血系統(tǒng);纖溶系統(tǒng);纖維蛋白原;D-二聚體

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是指局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血造成的短暫的神經(jīng)功能缺損的發(fā)作，臨床癥狀通常持續(xù)不超過1小時(shí)，且無腦梗死的證據(jù)[1]。臨床癥狀一般持續(xù)10～20分鐘，多在1小時(shí)內(nèi)緩解，最長不超過24小時(shí)。不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀，結(jié)構(gòu)性影像學(xué)（CT、MRI）檢查無責(zé)任病灶[2]。一次TIA發(fā)作后，腦卒中發(fā)生率一月內(nèi)為4%～8%，一年內(nèi)為12%～13%；TIA頻繁發(fā)作者48小時(shí)內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的幾率可達(dá)50%[2]。本研究觀察和分析降纖酶對TIA患者的凝血和纖溶系統(tǒng)及短期轉(zhuǎn)歸的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

2009年1月～2011年1月我科收住入院的120例TIA患者，符合TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。隨機(jī)分為治療組和對照組，每組60例。

1.2 方法

所有患者都進(jìn)行綜合治療[4]，包括抗血小板聚集、調(diào)整血壓、調(diào)控血糖、擴(kuò)張血管、抗凝（低分子肝素鈣）和降脂治療。治療組加降纖酶，第1天10BU，第3天5BU，第5天5BU，分別加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜點(diǎn)。住院時(shí)間為15～30天。

所有病人入院后均測凝血酶原時(shí)間（prothrombin time,PT），活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial prothrombin time,aPTT）、纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)和D-二聚體（D-dimer,DD）濃度。在3、5、7、10天時(shí)重復(fù)測定上述指標(biāo)。主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為90天的急性腦梗死和死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征無明顯差異。

凝血、纖溶狀態(tài)檢測表明，治療組與對照組PT和aPTT無明顯差異，而Fg和DD濃度則有顯著差異（表2）。隨訪3個(gè)月，對照組5例（8.3%）發(fā)生急性腦梗死，死亡2例（3.3%），治療組無類似轉(zhuǎn)歸事件發(fā)生（P＜0.05）。見表1。

TIA患者發(fā)病早期均有凝血、纖溶系統(tǒng)的變化。治療組Fg水平于第5天下降，DD濃度于第3天下降；對照組Fg和DD濃度在病程第10天仍在第3天和第5天的高水平。治療組患者短期轉(zhuǎn)歸明顯好于對照組。

表1 兩組患者凝血、纖溶狀態(tài)的變化（±s）

表1 兩組患者凝血、纖溶狀態(tài)的變化（±s）

注：與治療組比較，P＜0.05

對照組1d 3d 5d 7d 10d 1d 3d 5d 7d 10d PT(s) 11.4±0.5 11.5±0.8 12.1±1.2 12.6±0.8 12.2±0.9 10.1±1.4 10.2±1.1 12.3±0.8 12.4±1.1 12.6±1.2 APTT(s) 30.7±5.3 32.7±5.4 31.3±5.0 31.9±4.9 30.4±5.0 31.2±5.9 31.4±5.3 30.9±4.8 30.9±5.4 30.6±5 Fg(g/L) 3.24±0.27 4.22±0.33 4.61±0.28 3.47±0.41 3.21±0.30 3.84±0.29 4.27±0.63 5.14±0.58 4.70±0.54 5.27±0.61 DD(ug/L) 367±52 422±56 345±50 316±48 284±56 414±63 471±79 496±83 511±63 484±68治療組

3 討論

缺血性腦血管病的發(fā)生是在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，血小板活化、凝血、抗凝和纖溶之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致血栓形成[5]。纖維蛋白原（Fibrinogen,Fg）又稱凝血因子Ⅰ，其半衰期為3～4天，80%存在于血漿中，正常血漿含量為（2～4）g/L[6]。血漿纖維蛋白原水平＞4.0g/L者稱為高纖維蛋白原血癥（Hyperfib rinogenemia）[6]。有研究顯示，血漿纖維蛋白原水平與腦卒中有中等強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)，血漿纖維蛋白原水平每升高1g/L，冠心病、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)基本增加1倍[7]。血漿Fg水平增高是動(dòng)脈血栓形成性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，TIA患者在早期均可檢測到凝血、纖溶系統(tǒng)的明顯變化，尤其是Fg和DD水平增高。其機(jī)制是：頸內(nèi)動(dòng)脈或椎基底動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，暴露膠原蛋白，誘發(fā)血小板聚集；同時(shí)血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)裸露和組織因子的釋放可激活凝血機(jī)制，產(chǎn)生凝血酶又使Fg轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，F(xiàn)g消耗增加使體內(nèi)Fg合成和釋放增加。在凝血因子的作用下，纖維蛋白最終相互聚合形成較為堅(jiān)固的交聯(lián)纖維蛋白。纖維蛋白是形成血栓的主要結(jié)構(gòu)成分，也是構(gòu)成血栓的其他細(xì)胞和血液成分的框架。血栓形成后，纖溶系統(tǒng)被激活，交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下發(fā)生降解，DD是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其濃度持續(xù)增高提示體內(nèi)有血栓形成[9]。高Fg和DD血癥則提示預(yù)后不良。

降低Fg水平是改善TIA臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵措施。降纖酶干預(yù)腦缺血的機(jī)理：（1）降低血液中纖維蛋白原的濃度并使纖維蛋白多聚體降解為纖維蛋白單體，經(jīng)腎臟排出，抑制血栓形成；（2）促進(jìn)組織型纖溶酶原激活物（Tissue-type plasminogen activator,tPA）釋放，降低血纖溶酶原激活物抑制劑（Plasminogen activator inhibitor,PAI）的活性，增加活性纖維蛋白溶酶；活化C蛋白，增加纖維蛋白原及纖維蛋白分解產(chǎn)物，增強(qiáng)纖溶活性；（3）降低血黏度、抑制紅細(xì)胞聚集、沉降，增強(qiáng)紅細(xì)胞的通透性及變形能力，（4）消耗血栓形成的底物而起到抗凝作用。本研究表明，經(jīng)降纖酶治療后可使血漿纖維蛋白濃度下降，PT延長，優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短，血小板聚集功能受到抑制，血小板功能和數(shù)量均明顯下降，因此能有效的防止血栓形成。降纖酶治療組在第5天后Fg濃度迅速下降，TIA癥狀得以控制，隨訪3個(gè)月未發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸事件；對照組高Fg和高DD血癥一直持續(xù)到病程的第10天。由此可見，血漿Fg和DD水平在起病后前10天保持高水平是提示患者近期轉(zhuǎn)歸不良的預(yù)測因素。降低Fg和DD濃度能夠改善TIA患者的轉(zhuǎn)歸。因此在臨床工作中除了要對高血壓、高血脂、糖尿病等危險(xiǎn)因素干預(yù)外，還要對高Fg和高DD血癥予以重視，以利于缺血性卒中的預(yù)防。

[1] Albers GW, Caplan LR, Easton JD, et al.Transient ischemic attack: proposal for a new definition[J].N Eng1 J Med, 2002,347:1713-1716.

[2] 賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M].6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:173.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43:146-153.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43:154-160.

[5] 于金三.缺血性腦血管病患者血漿溶血性卵磷脂酸的檢測臨床意義研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,1(32):63-64.

[6] Napli MD, Singh P. Is plasma fibrinogen useful in evaluating ischemic stroke patients:why, how, and when[J]. Strote, 2009, 40:1549-1552.

[7] Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant Meta-analysis[J]. JAMA, 2005; 294:1799-1809.

[8] 錢進(jìn)軍,劉春鳳,趙康仁.腦梗死患者β纖維蛋白原-455G/A、-148C/T基因多態(tài)性和血漿纖維蛋白原水平研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2004,21:147-149.

[9] 劉竟,袁洪,張夢璽.不穩(wěn)定型心絞痛D-二聚體含量檢測的臨床意義[J].臨床心血管病雜志,1998,14:172-173.

Objective To investigate the effect of de fi brase on coagulation and fi brinolytic systems in patients with transient ischemic attack (TIA).Methods 120 patients with TIA were randomly allocated into acutobin group and control group. They all

standard treatment. Including antiplatelet aggregation, adjust blood pressure, control blood sugar, dilation of blood vessels, anticoagulation (low molecular weight heparin) and lipidlowering therapy,Their levels of prothrombin time (PT), active partial thromboplastin times (aPTT), fribrinogen (Fg), D-dimer (DD) were measured at admission. The above indices were remeasured at day 3, 5, 7 and 10, respectively.The follow up time was 90 day. The primary outcome endpoint was acute cerebral infarction and death . Results There was no signi fi cant difference at baseline in both groups.The Fg level decreased rapidly 5 days later,while the DD level began to decrease 3 days later in the treatment group. The levels of Fg and DD at day 10 still remained the highest levels at day 3 and 5.The short-term outcome in the treatment group was signi fi cantly better than that of the control group (P＜0.05). Conclusion De fi brase therapy can effectively decrease the levels of Fg and DD, and improve the short-term outcome in patients with TIA .

Transient ischemic attack; Coagulation system; Fibrinolytic system; Fibrinogen; D-dimer

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.21.008

710054 西安第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（袁麗）