魏 勇

(廣西桂林市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西 桂林 541001)

唐氏綜合征(DS Down Syndrome)(以下稱DS)又稱21三體綜合征或者叫先天愚型。1866年，英國醫(yī)生唐約翰 朗頓在學會首次發(fā)表了這一病癥。1965年，WHO將這一病癥正式定名為“唐氏綜合癥”［1］。該病屬于常染色體畸變，是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率約1/(600－800)，母親年齡與本病的發(fā)病率成正比。60%患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)。唐氏綜合癥包含一系列的遺傳病，其中最具代表性的第21對染色體的三體現(xiàn)象，會導致包括學習障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形［2］。在對唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查中目前普遍認為比較可行的方案是早孕期絨毛活檢和中孕期羊膜腔穿刺術(shù)，但這兩種手術(shù)相關的流產(chǎn)風險評估為1%。我國每年的出生人口達2000萬左右，對孕婦進行必要的篩查可以提高人口質(zhì)量，確定高危人群，計算個性化的風險。

1 產(chǎn)前篩查的概念

產(chǎn)前篩查(prenatal screen)是采用簡便、可行、無創(chuàng)的檢查方法，主要針對發(fā)病率高、病情嚴重的遺傳性疾病或先天畸形進行產(chǎn)前篩查，檢出子代具有出生缺陷高風險的人群。但是產(chǎn)前篩查并不能確診，只能區(qū)分高危人群和低危人群:高危人群包括大部患者分屬于真陽性，而后者只包括少數(shù)患者(假陰性)。篩查實驗的主要參數(shù)是:檢出率(DR=真陽性病例數(shù)/病患總數(shù))和假陽性率(FPR=假陽性病例數(shù)/正常人總數(shù))。在該指標中，檢出率越高，假陽性率越低，表明篩查試驗的效果就越好。

由于篩查試驗的特點是由檢出率和假陽性率來決定的，在試驗結(jié)果和參考文獻的核對中就會發(fā)現(xiàn)差異性，這是由于文獻中所描述的具體篩查試驗在操作當中必須保持嚴格一致性才具有可比性。除此之外，篩查試驗的臨床應用價值還受到陽性預測值(PPV)的影響。陽性預測值指篩檢實驗陽性者不患目標疾病的可能性［3］。取決于所篩查人群中疾病的發(fā)病率，而檢出率和假陽性率與人群中的發(fā)病率無關。以中孕期DS二聯(lián)篩查試驗為例，在極低危人群中，發(fā)現(xiàn)若發(fā)病率為10/100000，則表示每篩查100000例，才可以檢出6例為唐氏綜合癥，但同時假陽性人數(shù)達4999.5(假陽性率5%)。即每進行5005.5個診斷試驗才診斷出6例患者，或每834例篩查陽性者中才有l(wèi)例真陽性，很顯然，陽性預測值是一個預測值極低的標準。在一個高危人群中進行同樣的篩查試驗發(fā)現(xiàn)，人群中的發(fā)病率為10/1000，也就是只需每篩查1000例就能檢出6例患者，假陽性人數(shù)為49.5，這樣只需9.25個診斷試驗就能檢出1例真陽性病例［4］。根據(jù)這個實驗我們得出這樣的結(jié)果:①高危人群適用的篩查試驗對于低危人群并不適用;②在早孕期已完成有效的產(chǎn)前篩查實驗的，并且能夠檢查出并且終止絕大多數(shù)異常妊娠的，對于剩余的極低危人群，篩查試驗無意義。

DS的風險和孕婦的年齡成正比，因此對于孕婦年齡的切割值的確定就非常的重要。我們通過降低孕婦年齡的切割值來增加檢出率，但同時這樣會增加假陽性率。這里有兩層意義:①篩查試驗必須達到一定程度的檢出率，但又要保證將假陽性率控制在可接受范圍內(nèi);②在首次篩查試驗陰性后進行第二次篩查試驗的目的，是希望能增加檢出率和避免假陰性。如果提高假陽性率的接受范圍的話，我們只需調(diào)整首次篩查試驗的切割值就能達到同樣高的檢出率，而不必二次篩查試驗［5］。

在臨床實踐中，許多篩查試驗中只有一個標志物時，唯一爭議的就是如何確定切割值。通常是根據(jù)檢出率和假陽性率間的平衡來確定切割值這樣就很容易的來區(qū)分高、低風險人群。但是在產(chǎn)前篩查胎兒DS情況卻要復雜得多。標志物的聯(lián)合檢測用于產(chǎn)前篩查DS更加合理與規(guī)范。標志物的聯(lián)合檢測涉及復雜的數(shù)學模型，并通常用似然比計算個體的風險;在選擇風險計算軟件時，要具備如下特點:①從一個大樣本的人群中得出數(shù)據(jù)，不僅包括正常的情況，至少還包含幾百個DS病例;②有足夠的證據(jù)說明數(shù)學模型的發(fā)展中所涉及的篩查程序在所有的個體中都以完全相同的方式進行;③必須有文件記錄和指引篩查程序的進行［6］。④真實記錄風險，并保持穩(wěn)定。⑤保證用戶的參與度。

2 篩查標準和方案

2.1 孕婦的年齡:以年齡作為篩查指標優(yōu)點是簡單經(jīng)濟，但是假陽性率為5%時，DS的檢出率只有30%，單獨應用的準確性不高。常用的DS產(chǎn)前篩查方案見表1。

表1 常用DS產(chǎn)前篩查方案

在多指標聯(lián)合篩查的方案中可以結(jié)合了三種新的研究方式即SURUSS(血清、尿液、超聲篩查研究)、FASTER(早中孕風險評估試驗)、血清生化和胎兒頸項透明層厚度(NT)篩查(BUN)研究。檢出率見表2。

2.2 生化標志物:生化標志物篩查的可靠性和準確性來源于生化檢測的質(zhì)量。從上述的各種常用生化篩查法所得出的檢出率來看需要注意以下幾點。①SURUSS作為一項前瞻性的研究，他所得出的篩查試驗結(jié)果和文獻中的檢出率偏差過高，值得懷疑其真實的檢出率。②BUN研究使用的是濾紙法，程序簡單適合發(fā)展中國家采用。③所有檢出率均高于文獻資料，原因在于常規(guī)使用超聲確定胎齡與調(diào)整相關因素有關，保證了診斷系統(tǒng)的精確度。但不能肯定高檢出率在普通實驗室能做到。

2.3 NT:這是目前為止公認的最有效的DS篩查指標之一，但是備受爭議［7］。在一份來自13國的聯(lián)合前瞻性研究結(jié)果的分析顯示，單用NT篩查的檢出率為76.8%(假陽性率為4.2%)這結(jié)果明顯好于中孕期二聯(lián)或三聯(lián)的生化指標篩查;但也有文獻指出NT的檢出率只有29%－33%。出現(xiàn)這個狀況的原因在操作人員的培訓不到位，缺乏經(jīng)驗有關。

NT和早孕期生化標志物的聯(lián)合篩查，綜合各大研究中心的大型研究數(shù)據(jù)，早孕期聯(lián)合篩查的檢出率在92.7%，是迄今為止篩查試驗效果最佳的報道。近年來研究結(jié)果顯示，NT測量與鼻骨評估結(jié)合也能達到早孕期聯(lián)合篩查的效果。

表2 當假陽性率為5%，各種生化篩查實驗的檢出率

3 多步驟篩查方案

3.1 序貫篩查:sequential secreening是在早孕期將篩查的結(jié)果先報告，對篩查的陽性病例進行診斷性測試。對陰性的病例就做中孕期的篩查，對于中孕期篩查陽性病例進行診斷性測試，其余的陰性病例接受第3次篩查試驗［8］。以此類推，這種篩查方式能夠提高總的假陽性率而對于總檢出率的提高不明顯。

3.2 綜合篩查:在早孕期時，孕婦接受NT和生化指標聯(lián)合篩查，到中孕期再接受生化指標篩查。將兩次結(jié)果整合后得出篩查風險評估報告。這樣做的目的能獲得最大的檢出率，同時控制假陽性率水平。從理論上來看綜合篩查法是很有好處，但是目前缺少前瞻性數(shù)據(jù)評估其真實的臨床價值，但與現(xiàn)有的模型相比，可能會導致更高的假陽性率。

3.3 應變篩查法:先對群體性第一次篩查，根據(jù)篩查風險分成高、中、低三個不同組群。高風險組直接接受產(chǎn)前診斷;低風險組不用做產(chǎn)前診斷，中等風險組接受2 次篩查，再次風險評估［9］。

應變篩查的優(yōu)點:①綜合了所有的篩查標準的信息，是最完備的篩查方法;②保證高風險人群得到最及時的診斷和早期處理;③減少2次篩查給孕婦帶來的不便，降低花費;④提高檢出率，控制假陽性率。

當前的試驗證據(jù)表明，最有效的DS篩查形式是早孕期聯(lián)合篩查和應變篩查。而NT指標是最基本的指標。唐氏綜合征篩查的最終結(jié)果證明是檢出率和假陽性率，這只能通過對所有篩查對象認真和徹底地隨訪才能得到。

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