劉澤林，劉斯佳

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518020)

2型糖尿病是一種威脅人類身體健康的疾病，主要危害在于其所引起的各種急慢性并發(fā)癥，如冠心病、心力衰竭、腦卒中和腎病等。積極有效控制血糖水平，是減少并發(fā)癥的方法之一。那格列奈快速恢復(fù)患者胰島素早時(shí)相分泌，有效控制餐后血糖，但早時(shí)相胰島素的恢復(fù)能否對(duì)患者的血脂水平產(chǎn)生影響，目前國(guó)內(nèi)報(bào)告并不多。本研究試圖應(yīng)用那格列奈(唐力)治療新發(fā)2型糖尿病，觀察治療前后血糖及血脂水平的變化，探討那格列奈對(duì)新發(fā)2型糖尿病糖脂代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象:所選病例均為本院門診2009年9月至2010年7月新診斷2型糖尿病患者，入選標(biāo)準(zhǔn):新發(fā)，確診為2型糖尿病，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，未用過(guò)降糖藥物，也無(wú)其它慢性疾病史，糖化血紅蛋白6.8%。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病或合并嚴(yán)重的糖尿病急慢性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、冠心病、心力衰竭、腦卒中和糖尿病腎病)，復(fù)治的2型糖尿病，肝腎功能嚴(yán)重受損(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2倍以上;肌酐大于145umoL/L)，糖化血紅蛋白14%。共入選患者52例，其中男28例，女24例，年齡(49±11.26)歲。

1.2 方法:采用諾華公司生產(chǎn)的那格列奈治療52例新發(fā)2型糖尿病，在糖尿病飲食和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，那格列奈每次120mg，每天3次，餐前服用。每1－2周復(fù)查血糖一次。治療前和治療后16周分別測(cè)定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。血糖、血脂測(cè)定采用美國(guó)Beckman自動(dòng)生化分析儀，HbA1c測(cè)定采用美國(guó)伯樂(lè)公司生產(chǎn)的D－10分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后數(shù)據(jù)比較以配對(duì)t檢驗(yàn)，α=0.05。低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值(LDL/HDL)通過(guò)計(jì)算得出。

2 結(jié)果

治療后FBG、2hPG、HbA1c較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為 9.778，11.136，10.392，P＜0.001);CHOL、LDL、LDL/HDL 較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為 3.108，2.947，3.034，P＜0.05)，TG、HDL治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 新發(fā)2型糖尿病患者治療前后血糖血脂譜比較(mmoL/L，±s)

表1 新發(fā)2型糖尿病患者治療前后血糖血脂譜比較(mmoL/L，±s)

注: 治療前后比較:#FBG、2hPG、HbA1c P ＜0.001，＆CHOL、LDL P ＜0.05，*TG、HDL P ＜0.05

FBG 2hPG HbA1c CHOL TG HDL LDL LDL/HDL治療前 13.35 ±3.82 15.41 ±4.00 9.82 ±1.91 5.60 ±1.17 2 2.7 ±0.77＆.40 ±1.15 1.26 ±0.33 3.62 ±0.86 3.09 ±1.07治療后 7.38 ±1.50#9.73 ±1.69#7.05 ±1.05#4.96 ±0.99＆2.31 ±1.02＆1.22 ±0.33*3.36 ±0.60*

整個(gè)治療過(guò)程中無(wú)一例低血糖發(fā)生，也無(wú)其它副反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能受損和過(guò)敏反應(yīng)等。

3 討論

那格列奈(唐力)是目前唯一源于氨基酸(D一苯丙氨酸)的胰島素促泌劑，其結(jié)構(gòu)中不含磺脲基團(tuán)。它在作用上有四個(gè)特點(diǎn):①那格列奈與磺脲類藥物作用機(jī)制相似，通過(guò)阻斷胰島B細(xì)胞上的KATP通道，抑制細(xì)胞內(nèi)K+外流，細(xì)胞膜去極化，使鈣通道(VDCC)開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，從而刺激胰島素分泌。②那格列奈具有“快開(kāi)一快閉”的作用機(jī)制，起效迅速，與受體的結(jié)合時(shí)間只有2s，快速解離，作用短暫，而其它降糖藥如瑞格列奈和格列本脲與受體的結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3 min。除此之外，那格列奈促胰島素分泌作用還具有血糖依賴性，隨著血糖的降低，促胰島素分泌作用減弱［1］。③Terao Shiba［2］報(bào)道那格列奈能模擬正常的早時(shí)相胰島素分泌，并觀察到在空腹胰島素水平下降的同時(shí)FBG水平也下降，而磺脲類藥物則持續(xù)提高胰島素水平(包括空腹水平)。因此，那格列奈增加胰島素第一時(shí)相分泌同時(shí)，不增加胰島素總分泌量，提高了胰島素的作用效率，使單位胰島素發(fā)揮最大作用。④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明:那格列奈可增加小鼠胰島細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)其增生，防止其凋亡，保護(hù)胰島細(xì)胞功能［3］。

胰島素分泌的第一時(shí)相的缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖。正常人胰腺B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)是雙相性的。第一時(shí)相分泌峰值見(jiàn)于餐后3－5min，10min內(nèi)消失，胰島索分泌的第二時(shí)相始于負(fù)荷葡萄糖后10－20min，可持續(xù)數(shù)小時(shí)。胰島素第一時(shí)相分泌在啟動(dòng)靶組織，尤其是肝臟攝取葡萄糖方面起重要作用。當(dāng)這種“啟動(dòng)”過(guò)程缺失時(shí)，就出現(xiàn)急性高血糖。胰島素分泌的第一時(shí)相是決定餐后血糖的主要因素，其作用為:①抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生。②增加肝臟、肌肉、脂肪組織和腎臟對(duì)葡萄糖的攝取。③抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸濃度。④減少細(xì)胞炎癥因子表達(dá)。2型糖尿病餐后血糖的異常升高，不僅可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)增加餐后氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和血液高凝狀態(tài)。餐后1h血糖或2hPG升高是2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2hPG增高可以增加冠心病的死亡率。因此，對(duì)于2型糖尿病的藥物治療，首先要考慮的就是改善胰島素分泌和血糖升高不相匹配的這種情況。而那格列奈改善胰島素分泌模式，恢復(fù)生理性一相分泌，改善二相高代償，使胰島素分泌高峰重新與血糖高峰相匹配，在有效降低餐后血糖的同時(shí)減輕B細(xì)胞的負(fù)荷，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究顯示應(yīng)用那格列奈16周之后FBG、2hPG、HbA1c較治療前明顯降低，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說(shuō)明那格列奈不僅能有效的控制餐后血糖，顯著降低HbA1c(16周降低幅度達(dá)2%以上)，同時(shí)對(duì)FBG也有效。分析可能餐后血糖的降低同時(shí)也帶來(lái)降低FBG的益處。并且，所有受試者中未發(fā)生一例低血糖，也無(wú)明顯其它副作用，與臨床實(shí)踐和其它文獻(xiàn)資料相符，提示那格列奈在控制血糖方面是一種安全、有效的藥物。

已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):那格列奈可降低糖尿病鼠血中TG［4］。Hong Wei Gao研究提示應(yīng)用那格列奈治療新診斷的2型糖尿病患者，可增加其血中HDL水平，降低LDL水平，但對(duì)TG、CHOL影響不大［5］。其原因尚不明確。推測(cè)那格列奈促使胰島素第一時(shí)相分泌尚不足以改善胰島素抵抗，從而降低TG。

近年認(rèn)為L(zhǎng)DL/HDL比LDL、HDL更能反映患者發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性。據(jù)汪萍等研究認(rèn)為L(zhǎng)DL/HDL是冠心病的重要危險(xiǎn)因素且優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)［6］。

本研究提示那格列奈可降低新發(fā)2型糖尿病患者血中CHOL、LDL和LDL/HDL水平，但不能升高HDL，降低TG，此結(jié)果與Hong Wei Gao研究結(jié)果稍有不同，具體原因尚不明?？赡芘c那格列奈上調(diào)巨噬細(xì)胞和肝臟中ABCG1及SR－BⅠ表達(dá)有關(guān)。

總之，本研究進(jìn)一步證實(shí):那格列奈不僅能有效控制餐后血糖，F(xiàn)BG，HbA1c，防止糖尿病微血管病變和大血管病變的發(fā)生;同時(shí)由于其快速恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，因此在一定程度上抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸濃度，減少細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，這些都有利于改善患者血脂譜和餐后高血糖炎癥狀態(tài)，可能對(duì)防止心腦血管疾病的發(fā)生帶來(lái)額外益處。綜上所述，那格列奈不失為一個(gè)在治療2型糖尿病方面作用全面、療效良好、安全實(shí)用的藥物。

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