豆 靜 劉 寅 王 林 劉 婷 孫根義

血清凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1水平與急性冠脈綜合征關(guān)系的研究

豆 靜 劉 寅△王 林 劉 婷 孫根義

目的：探討血清中凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)水平與急性冠脈綜合征（ACS）的關(guān)系。方法：經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）確診的冠心病患者121例，其中ACS組75例，穩(wěn)定型心絞痛組（SAP）46例；另設(shè)經(jīng)CAG證實(shí)冠脈無狹窄者50例為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定3組入選者入院即刻，ACS組與SAP組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后即刻、對照組CAG術(shù)后即刻，ACS組與SAP組PCI術(shù)后1周血清sLOX-1濃度。結(jié)果入院即刻及術(shù)后即刻，ACS組外周血清sLOX-1水平高于SAP組和對照組，SAP組高于對照組(P<0.05或P<0.01)；PCI術(shù)后1周，ACS組與SAP組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。各組內(nèi)比較，3組術(shù)后即刻血清sLOX-1水平與入院即刻相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PCI術(shù)后1周血清sLOX-1水平較入院即刻有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論ACS患者外周血清LOX-1濃度明顯升高，其水平與冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān),其可作為動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的血清學(xué)指標(biāo)。

凝集素類 受體,氧化LDL 冠狀動脈疾病 心絞痛 冠狀血管造影術(shù) 血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動脈

急性冠脈綜合征（ACS）與斑塊破裂和（或）血栓形成導(dǎo)致的管腔嚴(yán)重狹窄或閉塞有關(guān)[1]。研究表明,氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)與其特異性受體凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1,LOX-1)結(jié)合,可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，促進(jìn)動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)展,進(jìn)而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生、發(fā)展[2]。LOX-1是目前唯一被發(fā)現(xiàn)的可以從細(xì)胞表面釋放出來形成可溶性分子的清道夫受體,AS患者可溶性LOX-1（sLOX-1）的循環(huán)水平可能升高[3]。本研究旨在檢測不同類型冠心病患者血清sLOX-1水平的變化，進(jìn)一步了解sLOX-1對ACS患者的早期診斷和預(yù)后判斷的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2010年1月—2010年9月天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科住院患者171例，分為3組：ACS組75例,均經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）確診；穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組46例，均經(jīng)CAG確診；對照組50例，其臨床表現(xiàn)或心電圖變化懷疑冠心病，經(jīng)CAG證實(shí)冠脈無狹窄。所有研究對象均排除肝腎疾患、甲狀腺疾病、外周血管疾病、炎癥性疾病、慢性心力衰竭、腫瘤、既往血運(yùn)重建、全身免疫性疾病及其他合并嚴(yán)重合并癥者。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本收集 3組入選者均于入院即刻，ACS組與SAP組于皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后即刻、對照組于CAG術(shù)后即刻，ACS組與SAP組于PCI術(shù)后1周分別取靜脈血3 mL，置于無菌帶塞試管中,不抗凝,置于4℃冰箱，過夜后離心(3 000 r/min，10 min)分離出血清，將處理好的樣品貯于-80℃低溫冰箱內(nèi)保存待測sLOX-1。同時進(jìn)行血脂、白細(xì)胞、纖維蛋白原等指標(biāo)的檢測。

1.2.2血清sLOX-1測定 sLOX-1試劑盒購自美國R&D公司，采用酶聯(lián)免疫法成批檢測,操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.2.3CAG方法 采用Judkin法,每支血管選擇多體位造影。以國際通用的直徑法由2名有經(jīng)驗的醫(yī)師對造影結(jié)果進(jìn)行分析。CAG示腔徑狹窄≥50%為病變,若左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）或右冠狀動脈（RCA）中1支狹窄者歸為單支病變組；2支有病變者歸為雙支病變組；3支均有病變者歸為三支病變組。對于左主干病變者,無論LAD或LCX有無病變,均歸為雙支病變組；若同時伴RCA病變則歸為三支病變組。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時點(diǎn)比較采用配對樣本t檢驗,多組間均數(shù)比較采用方差分析,進(jìn)一步兩兩比較用SNK-q檢驗，計數(shù)資料采用檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組基本臨床資料比較 3組間年齡、吸煙史、糖尿病史、三酰甘油（TG）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、紅細(xì)胞（RBC）和血小板（PLT）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；性別、高血壓史、家族史、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、纖維蛋白原（FBg）及白細(xì)胞（WBC）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），見表1、2。

表1 患者一般情況比較 （n/n）

表2 3組患者的臨床資料比較

表2 3組患者的臨床資料比較

年齡（歲）62.33±10.89 60.22±8.64 58.60±8.16 1.509組別 n TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)ACS組SAP組對照組F或χ2 75 46 50 1.69±0.85 1.55±0.87 1.62±1.27 0.418 4.93±0.99 4.73±0.82 4.42±0.73 5.996**2.98±0.73 2.73±0.75 2.43±0.59 4.157*1.39±0.30 1.48±0.36 1.64±0.25 11.654**組別 n VLDL-C(mmol/L)FBg(g/L)WBC（×109/L）RBC（×1012/L）PLT（×109/L）ACS組SAP組對照組F或χ2 75 46 50 0.71±0.26 0.68±0.27 0.69±0.38 0.218 3.87±0.77 3.66±0.81 3.36±0.57 6.393**8.07±2.76 7.02±1.78 6.18±1.42 12.008**215.54±56.99 214.76±57.87 215.50±51.32 0.120 4.49±0.47 4.49±0.43 4.38±0.42 0.973

2.2患者sLOX-1水平比較 入院即刻及術(shù)后即刻，ACS組外周血清sLOX-1水平高于SAP組和對照組，SAP組高于對照組(P<0.05或P<0.01)；術(shù)后1周，ACS組與SAP組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。各組內(nèi)比較，3組術(shù)后即刻血清sLOX-1水平與入院即刻相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（tACS組=1.968,tSAP組=1.521,t對照組=0.418,均P>0.05）；PCI術(shù)后1周血清sLOX-1水平較術(shù)前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（tACS組=0.872，tSAP組=0.777,均P>0.05）,見表3。ACS組入院后經(jīng)CAG確診為單支、雙支、三支病變組，分別為25、22和28例。3組入院即刻血清sLOX-1水平 分 別 為（216.21±36.25）、（221.81±46.81）和（211.61±41.86）μg/L，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.155，P>0.05）。

表3 3組患者不同時間sLOX-1水平的比較

表3 3組患者不同時間sLOX-1水平的比較

組別 n 入院即刻 術(shù)后即刻 術(shù)后1周ACS組（1）SAP組（2）對照組（3）F或t q（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）75 46 50 216.38±40.67 181.51±34.66 154.43±27.41 21.834**7.486*13.643**5.329*224.68±41.28 189.36±35.89 157.84±30.64 17.054**7.162*13.903**5.859*209.84±42.76 174.83±35.17-2.059---

3 討論

近來研究表明，LOX-1可能與不穩(wěn)定斑塊有關(guān)：Ishino等[4]發(fā)現(xiàn)LOX-1與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9及斑塊不穩(wěn)定形態(tài)系數(shù)明顯正相關(guān),具有薄纖維帽的斑塊及大量炎癥細(xì)胞浸潤的脂質(zhì)核心區(qū)域LOX-1表達(dá)更明顯，提示LOX-1與體內(nèi)AS斑塊的破裂密切相關(guān)；Li等[5]發(fā)現(xiàn)相對于正常血管內(nèi)膜,AS斑塊內(nèi)LOX-1表達(dá)升高,而且在AS斑塊肩部的新生血管區(qū)域LOX-1表達(dá)尤為明顯。

本研究提示,ACS組入院即刻外周血sLOX-1水平明顯高于SAP組和對照組,且SAP組高于對照組；這與李如意等[6]的研究結(jié)果相一致，說明sLOX-1水平與ACS密切相關(guān)；而ACS的發(fā)病機(jī)制主要是不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂而不是血管狹窄嚴(yán)重程度，因此推斷sLOX-1與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)。接受PCI治療的患者，其術(shù)后即刻sLOX-1水平較術(shù)前增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示sLOX-1水平可能與球囊及支架機(jī)械損傷、缺血-再灌注損傷有關(guān)，但因時間較短，循環(huán)中sLOX-1水平尚無明顯增高[7]。PCI術(shù)后1周，血清中sLOX-1水平無明顯降低，可能與PCI損傷所致的持續(xù)效應(yīng)有關(guān)：血管內(nèi)膜損傷后,血小板迅速附著于損傷部位并激活、聚集,隨后出現(xiàn)白細(xì)胞向損傷部位遷移,這些分布于血管壁的血小板和白細(xì)胞釋放活性氧簇（ROS）,增加血管壁的氧化應(yīng)激,同時釋放細(xì)胞因子,刺激平滑肌細(xì)胞的遷移與增殖，導(dǎo)致sLOX-1升高，與Hinagata等[8]研究結(jié)果一致；與此同時,行PCI治療的患者術(shù)后均常規(guī)給予他汀類藥物，已證實(shí)其除了有效調(diào)脂作用外，還可下調(diào)LOX-1基因的表達(dá)，從而使循環(huán)中sLOX-1水平降低[9-10]。因此,PCI術(shù)后1周血清中sLOX-1水平較入院即刻無明顯降低，可能為球囊和支架的機(jī)械損傷、缺血-再灌注損傷及他汀類藥物的綜合作用而致。此外，單支、雙支及三支病變組的血清sLOX-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清sLOX-1水平不隨病變支數(shù)增高而增高，只是反映斑塊不穩(wěn)定性的一個指標(biāo)。

總之,不穩(wěn)定斑塊的破裂是引發(fā)ACS的重要原因。本研究提示,sLOX-1可作為預(yù)測不穩(wěn)定斑塊的血清學(xué)指標(biāo),通過檢測冠心病患者血清中不同時間點(diǎn)sLOX-1水平,有助于對ACS的早期診斷和PCI術(shù)后機(jī)體預(yù)后情況的的判斷；因此，抑制LOX-1通路可能為治療冠心病提供一種新的方法和思路。

[1] Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.From vulnerable plaque to vulner?able patient:a call for new definitions and risk assessment strategies:PartⅡ[J].Circulation,2003,108（15）：1772-1778.

[2] Tsukamoto K,Kinoshita M,Kojima K,et al.Synergically increased ex?pression of CD36,CLA-1 and CD68,but not of SR-A and LOX-1,with the progression to foam cells from macrophages[J].J Athero?scler Thromb,2002,9(1):57-64.

[3] Kume N,Kita T.Roles of lectin-like oxidized LDL receptor-1 and its soluble forms in atherogenesis[J].Curr Opin Lipidol,2001,12(4):419-423.

[4] Ishino S,Mukai T,Kume N,et al.Lectin-like oxidized LDL recep?tor-1(LOX-1)expression is associated with atherosclerotic plaque instability-analysis in hypercholesterolemic rabbits[J].Atheroscle?rosis,2007,195(1):48-56.

[5] Li DY,Chen HJ,Staples ED,et al.Oxidized low-density lipoprotein receptor LOX-1 and apoptosis in human atherosclerotic lesions[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2002,7(3):147-153.

[6] 李如意,齊曉勇，張建青,等.急性冠脈綜合征患者氧化低密度脂蛋白凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1的水平變化[J].中國急救醫(yī)學(xué)雜志，2007，27(12):1070-1072.

[7] Li D,Williams V,Liu L,et al.Expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptors during ischemia-reperfusion and its role in determination of apoptosis and left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol，2003,41(6):1048-1055.

[8] Hinagata J,Kakutani M,Fujii T,et al.Oxidized LDL receptor LOX-1 is involved in neointimal hyperplasia after balloon arterial injury in a rat model[J].Cardiovasc Res，2006,69(1):263-271.

[9] Li DY，Chen HJ，Mehta JL.Statins inhibit oxidized-LDL-mediated LOX-1 expression,uptake of oxidized-LDL and reduction in PKB phosphorylation[J].Cardiovasc Res，2001,52(1):130-135.

[10] 全智華，李全忠，鄧衡，等.洛伐他汀能下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體mRNA的表達(dá)[J].中國動脈硬化雜志，2002,10（1）：26-29.

Correlation between Serum Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 and Acute Coronary Syndrome

DOU Jing,LIU Yin,WANG Lin,LIU Ting,SUN Genyi

Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

Objective:To investigate the correlation between serum level of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1(LOX-1)and acute coronary syndrome(ACS).Methods:There were 121 patients with coronary heart diseases(CHD)confirmed by coronary arteriography（CAG）in this study,including 75 ACS patients and 46 stable angina pectoris(SAP)patients.Fifty healthy subjects confirmed by CAG were included in the control group.The serum levels of LOX-1 were detected by ELISA method at the time of admission，immediately after percutaneous coronary intervention(PCI)and 1 week af?ter PCI(only ACS and SAP group).Results:The levels of LOX-1 were significantly higher at the time of admission and im?mediately after PCI in ACS group compared with those of SAP group and control group(P<0.05),and the level of LOX-1 was higher in SAP than that of control group(P<0.05 or P<0.01).One week after PCI，there was no statistical difference in the level of LOX-1 between ACS and SAP group(P>0.05).There was no statistical difference of LOX-1 between immediate?ly after PCI and that before PCI in any of three groups（P>0.05).One week after PCI，the level of LOX-1 was lower than that before PCI，but there was no statistical difference between them（P>0.05).Conclusion:The serum level of LOX-1 was sig?nificantly higher in ACS patients,which was related to the stability of coronary plaque.The results suggested that the level of LOX-1 may serve as a potential marker of plaque instability and could be the important monitoring marker for the severity of ACS.

agglutinins receptors,oxidized LDL coronary artery disease angina pectoris coronary angiography angioplasty,transluminal,percutaneous coronary

300070 天津醫(yī)科大學(xué)（豆靜）；天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)二科（劉寅，王林，孫根義）；天津心血管病研究所（劉婷）

△通訊作者 E-mail：liuyin2088@163.com

（2010-10-13收稿 2010-11-09修回）

（本文編輯 李國琪）