吳 林 王晶石 王旖旎 楊凌志

氟達(dá)拉濱聯(lián)合激素治療成人Still病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征一例

吳 林 王晶石 王旖旎 楊凌志

淋巴組織細(xì)胞增多癥,嗜血細(xì)胞性 Still病,成年型 地塞米松 藥物療法,聯(lián)合 氟達(dá)拉濱 病例報(bào)告

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistio?cytosis，HLH)，是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生分泌大量炎性因子而引起的嚴(yán)重的甚至致命的炎癥狀態(tài)[1]?；颊叱Ｓ邪l(fā)熱、外周血細(xì)胞減少及肝脾腫大等臨床表現(xiàn)，病情多發(fā)展迅速，不及時(shí)治療者預(yù)后較差。筆者采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合大劑量地塞米松治療1例繼發(fā)于成人Still病的噬血細(xì)胞綜合征，療效滿意，報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，31歲。因間斷發(fā)熱2月余，加重伴外周血兩系減低1周，于2007年9月4日于我院診治?；颊哂?個(gè)多月前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40oC，伴有咽痛，全身散在紅色皮疹，四肢關(guān)節(jié)腫痛，曾就診于當(dāng)?shù)刂行尼t(yī)院，查血常規(guī)示白細(xì)胞6.0×109/L,血紅蛋白 92 g/L，血小板182×109/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶115 U/L，抗核抗體（ANA）、抗可溶性抗原抗體（ENA）、類風(fēng)濕因子均（-），乳酸脫氫酶390.6 U/L，C-反應(yīng)蛋白94.2 mg/L；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示感染性骨髓象，鐵利用不良，診斷為成人Still病。予以醋酸潑尼松口服，40 mg/d，患者體溫下降，皮疹消退，癥狀好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服潑尼的松，并逐漸減量至20 mg/d。1個(gè)月后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39℃，尿色加深，皮膚鞏膜黃染，納差、惡心、四肢乏力。予以抗感染、保肝、退黃治療，癥狀不緩解，遂轉(zhuǎn)入北京某醫(yī)院，入院時(shí)患者發(fā)熱，皮膚黏膜黃染，肝脾大，血常規(guī)示白細(xì)胞4.65×109/L,血紅蛋白103 g/L，血小板109×109/L；生化指標(biāo)檢測示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 725.4 U/L，天冬氨酶轉(zhuǎn)氨酶 597 U/L，總膽紅素 189.5 μmol/L,直接膽紅素 149.5 μmol/L,三酰甘油3.24 mmol/L，纖維蛋白原1.114 g/L，病毒性肝炎檢查均未見異常；腹部超聲示彌漫性肝病，脾大。復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞1.37×109/L,血紅蛋白66 g/L，血小板153×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見吞噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，考慮為噬血細(xì)胞綜合征，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至我院。既往體健。入院查體：體溫38.4℃，肝右肋下3 cm、脾肋下1 cm，皮膚、鞏膜黃染；入院后行相關(guān)檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞2.07×109/L,血紅蛋白64 g/L，血小板210×109/L；生化檢測示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶93 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶68 U/L，總膽紅素134.8 μmoL/L,直接膽紅素 107.7 μmol/L,三酰甘油3.94 mmol/L，凝血功能示凝血酶原時(shí)間14.3 s,纖維蛋白原1.39 g/L；風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查示陰性，血清鐵蛋白>1 500 μg/L，自然殺傷（NK）細(xì)胞活性9.6%,顯著降低，可溶性CD25水平為17 956.60 ng/L,明顯升高。結(jié)合病史及相關(guān)檢查，診斷為成人Still病，獲得性噬血細(xì)胞綜合征。予以氟達(dá)拉濱（福達(dá)華，拜耳）50 mg/d×3 d，地塞米松20 mg/d×7 d，7 d后地塞米松逐漸減量，同時(shí)予以保肝退黃治療。治療2 d體溫降至正常，治療后出現(xiàn)骨髓抑制，白細(xì)胞明顯降低，并再次出現(xiàn)發(fā)熱，肝酶、膽紅素逐漸下降。予以粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞，同時(shí)查找感染灶，加用抗生素抗感染，調(diào)整激素用量。3周后，患者白細(xì)胞升至正常，血紅蛋白回升，肝酶基本正常，膽紅素明顯降低，體溫降至正常。出院后隨診1年，目前一般情況良好，未再有HPS復(fù)發(fā)。

2 討論

噬血細(xì)胞綜合征分為原發(fā)性HPS和獲得性HPS 2類。原發(fā)性HPS患者存在基因缺陷，發(fā)病較早；獲得性HPS可在任何年齡發(fā)病，與感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病等有關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為免疫活性細(xì)胞過度增殖，可產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，刺激巨噬細(xì)胞持續(xù)增殖、活化，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞又釋放大量炎性細(xì)胞因子和活化細(xì)胞毒T細(xì)胞，形成過度的炎癥反應(yīng)，造成機(jī)體多臟器損害[2]。獲得性HPS常繼發(fā)于感染、惡性腫瘤[3]、自身免疫性疾病[4]及特殊藥物等。繼發(fā)于自身免疫性疾病的HPS又稱為自身免疫相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（autoimmune associated hemophagocytic syndrome，AAHS）[5]。日本一項(xiàng)全國性研究證實(shí)在收集的567例HPS患者中，自身免疫性疾病相關(guān)HPS占9.3%[6]。一項(xiàng)涉及1 014例自身免疫性疾病患者的研究證實(shí)，HPS發(fā)病率為3.0%，成人Still病患者有7.7%繼發(fā)了HPS，高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4]。

目前，對于HPS的診斷，國際上推行HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。發(fā)熱和脾腫大是HLH患者最常見的臨床表現(xiàn)，貧血、血小板減少、黃疸是常見的異?；?yàn)指標(biāo)[2]。本例患者存在發(fā)熱、脾腫大、兩系血細(xì)胞減少、高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、噬血現(xiàn)象、NK細(xì)胞活性減低、鐵蛋白濃度大于500 μg/L及可溶性CD25濃度升高，滿足第二條標(biāo)準(zhǔn)中5條以上指標(biāo)，故診斷獲得性HPS明確，原發(fā)病為成人Still病。

治療上，獲得性HPS應(yīng)盡快明確原發(fā)病，并對原發(fā)病進(jìn)行治療，同時(shí)針對HPS進(jìn)行治療[8]。對AAHS患者采用激素或免疫抑制劑，可有較好反應(yīng)。目前治療HPS常用方案為HLH-2004推薦方案（依托泊苷+環(huán)孢素+地塞米松）。分為初始治療和維持治療階段，總療程40周[7]。但該方案療程較長，藥物不良反應(yīng)蓄積，病情危重患者可能無法同時(shí)耐受HPS治療和原發(fā)病的治療。筆者采用氟達(dá)拉濱+地塞米松方案，同時(shí)予以對癥支持治療，取得了較好的效果。氟達(dá)拉濱是一種抗代謝類抗腫瘤藥，可以抑制T、B細(xì)胞的活化，從而避免由于過量細(xì)胞因子產(chǎn)生導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的活化；皮質(zhì)激素也能殺傷淋巴細(xì)胞，有效抑制由高細(xì)胞因子血癥引起的過度炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可以用于自身免疫性疾病的治療中。對于獲得性HPS治療及時(shí)得當(dāng)，其在短期內(nèi)可以獲得一定程度的控制，而其遠(yuǎn)期療效應(yīng)取決于對原發(fā)病的控制。本例患者經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn)，其后繼續(xù)對成人Still病進(jìn)行治療，HPS未有復(fù)發(fā)。

[1] Janka GE.FamiliaL and acquired hemophagocytic lymphohistiocyto?sis[J].Eur J Pediatr，2007，166(2):95-109.

[2] Allen CA，MacClain K.Hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J].Pae?diatrics and Child Health,2008，18(3):136-140.

[3] Bhattacharyya M,Ghosh MK.Hemophagoctic Lymphohistiocyto?sis--recent concept[J].J Assoc Physicians India，2008，56（6）:453-457.

[4] Fukaya S,Yasuda S,Hashimoto T,et al.Clinical features of haemo?phagocytic syndrome in patients with systemic autoimmune diseas?es:analysis of 30 cases[J].RheumatoLogy(Oxford)，2008 ，47(11):1686-1691.

[5] Kumakura S,Ishikura H,Kondo M,et al.Autoimmune-associated hemophagocytic syndrome[J].Mod RheumatoL,2004,14(3):205-215.

[6] Ishii E,Ohga S,Imashuku S,et al.Nationwide survey of hemophago?cytic Lymphohistiocytosis in Japan[J].Int J HematoL，2007，86(1):58-65.

[7] Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:Diagnostic and thera?peutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pedi?atr Blood Cancer,2007，48(2):124-131.

[8] ALLen CE,Yu X,Kozinetz CA，et al.HighLy eLevated ferritin Lev?eLs and the diagnosis of hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2008，50(6):1227-1235.

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院血液內(nèi)科

（2010-03-18收稿 2010-06-23修回）

（本文編輯 陸榮展）

國內(nèi)外研究快訊