朱 瑋，翟廣玉，樊衛(wèi)華，段艷丹

（1.鄭州大學 藥學院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學 護理學院，河南 鄭州 450001）

槲皮素酯類衍生物的研究進展

朱 瑋1，翟廣玉2*，樊衛(wèi)華2，段艷丹2

（1.鄭州大學 藥學院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學 護理學院，河南 鄭州 450001）

槲皮素,屬黃酮醇類化合物，廣泛存在于諸如蔬菜、水果、茶和葡萄酒等很多食物中。它是一種極強的天然抗氧化劑，具有抗血栓、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。但是，由于其水溶性差，生物利用度低，限制了它的臨床應用。近年來，國內外合成了一些槲皮素酯類衍生物，不但改善了槲皮素的水溶性，而且還具有明顯的生物活性，如QC12作為一種水溶性抗癌藥已經進入臨床I期研究；四乙酰基槲皮素能抑制一氧化氮合酶的表達，具有一定的抗炎性。就近年來合成的槲皮素酯類衍生物做了簡述。

槲皮素；槲皮素衍生物；進展

前 言

槲皮素（Quercetin）是一種廣泛存在于天然植物中的黃酮醇類化合物。研究表明槲皮素具有抗氧化、抗病毒、抗腫瘤和抗菌等作用[1～3]。但是其水溶性較差，口服后生物利用度很低，限制了它的臨床應用。近年來，以槲皮素為先導化合物，對其進行結構修飾，得到許多具有相關活性的衍生物，改善了槲皮素的溶解性和藥代動力學性質[4]。槲皮素酯就是其中一類重要的衍生物[5～7]。因此，研究此類化合物的合成具有重要意義。

1 國內合成概況

于姝燕等[8]用芐溴選擇性保護槲皮素3,7,4′位羥基，再與叔丁氧基羰基保護的氨基酸在二環(huán)己基碳二亞胺和N,N-二甲基氨基吡啶催化下，反應生成酯，用氫化還原脫去芐基后，在鹽酸的作用下脫去叔丁氧基羰基，得到目標產物槲皮素-3-氨基酸酯鹽酸鹽。通過對反應物配比的研究，改進合成工藝，從而使得總收率達到43%～49%。

圖1 槲皮素-3′-氨基酸酯鹽酸鹽的合成Fig.1 Synthesis of quercetin-3’-amino-acid ester hydrochloride

佘戟等[9,10]將槲皮素與濃硫酸一起發(fā)生磺化反應，經過柱層析分離得到槲皮素-7-硫酸酯鈉和槲皮素-7,4′-二硫酸酯二鈉兩種水溶性的化合物。代永盛[11]也用同樣的方法合成得到兩種槲皮素硫酸酯鈉鹽。生物活性研究表明，與槲皮素相比，二者在抗血小板作用方面能力增強。吳春等[12,13]對合成工藝做了改進，并且發(fā)現槲皮素-7-硫酸酯鈉能清除亞硝酸鈉、阻斷亞硝胺的合成，保護肝組織，降低血清谷丙轉氨酶的作用。

圖2 槲皮素硫酸酯鈉鹽的合成Fig.2 Synthesis of the quercetin sodium sulfate

魏素梅[14]以三羥乙基蘆丁為原料，經過水解，酰化反應得到了3,5-二 (-O-乙?；?-3′,7-二(-O-羥乙基)-4′-O-乙基-槲皮素乙酯和3′,7-二(-O-羥乙基)-4′-O-丁二酸基單槲皮素酯。之后，又以蘆丁為原料水解得到槲皮素，與氯乙酰氯作用得到7-O-(氯乙?；?-槲皮素酯。

圖3 3,5-二(-O-乙?；?-3′,7-二(-O-羥乙基)-4′-O-乙基-槲皮素乙酯、3′,7-二(-O-羥乙基)-4′-O-丁二酸基單槲皮素酯的合成Fig.3 Synthesis of 3,5-diacetyl-3′,7-dihydroxyethyl-4′-ethylquercetin ethyl ester,synthesis of 3′,7-dihydroxyethyl-4′-ethylquercetin succinate ester

圖4 7-O-(氯乙?；?-槲皮素酯的合成Fig.4 Synthesis of quercetin-7-O-chloroacetate ester

伍賢學等[15,16]從非極性疏水性L-氨基酸出發(fā)，通過酯化保護，經由異氰酸酯中間體，制備了一系列的槲皮素氨基酸氨基甲酸酯類衍生物。而宋麗等[17]用乙酸與氯化亞砜反應，然后被鹽酸羥胺胺化后，脫水得到甲基異氰酸，進而與槲皮素反應生成槲皮素甲基異氰酸酯。

圖5 槲皮素氨基酸酯氨基甲酸酯衍生物的的合成Fig.5 Synthesis of carbamate derivatives of quercetin

葉斌等[18,19]對槲皮素苯基異氰酸酯抗腫瘤作用進行了評價，通過誘導體外培養(yǎng)腫瘤細胞凋亡試驗，結果表明其對K562細胞、CT26細胞有誘導凋亡的作用，且較槲皮素更強。動物模型實驗也表明槲皮素苯基異氰酸酯對小鼠結腸癌腫瘤和肺癌腫瘤均有明顯的抑制作用。

彭游等[20,21]合成了槲皮素磺酸酯類衍生物并申請了專利，其首先在有機溶劑中選擇性保護槲皮素的羥基，然后與芳磺酰氯反應后，再經過脫保護得到目標產物。該法提高了槲皮素類化合物的生理活性，改善它們的溶解性。

圖6 5-苯磺酰氧基槲皮素的合成Fig.6 Synthesis of 5-benzensulfonate quercetin

Wu Chenglong等[22]合成了槲皮素7位氨基甲酸酯類銨鹽衍生物。所得產物水溶性增強，藥代動力學特性較槲皮素有所改進。

圖7 槲皮素7-氨基甲酸酯銨鹽衍生物的合成Fig.7 Synthesis of the ammonium salts of 7-carbamate derivatives of quercetin

He Huang等[23]以蘆丁為原料，先部分保護羥基，接著脫去蘆丁3位羥基，然后與保護了氨基的氨基酸反應，得到一系列槲皮素3位氨基酸酯衍生物。生物活性分析表明，該類化合物對酪氨酸蛋白激酶有很高的選擇抑制作用。是一種新型的酪氨酸蛋白激酶抑制劑。

圖8 槲皮素-3-氨基酸酯的合成Fig.8 Synthesis of quercetin-3-O-amino acid-esters

2 國外合成概況

2.1 槲皮素-3-O-酰酯

Maripaina Natoli等[24]以槲皮素為原料，經乙酰化，形成槲皮素五取代乙酯衍生物。然后在無水四氫呋喃和1-丁醇存在下，加入脂酶催化，選擇性水解脫去乙?；玫介纹に?3-O-乙酰酯。

圖9 槲皮素-3-O-乙?；暮铣蒄ig.9 Synthesis of quercetin-3-O-acetyl ester

Antonella Saija等[25]用該方法合成了三種新槲皮素酯類衍生物：槲皮素-3-乙酯，槲皮素-3-丙酸酯，槲皮素-3-十六烷酸酯。并對它們體外抗氧化性和光保護性做了深入的研究，結果表明，該類衍生物能與磷脂雙分子層作用，其中槲皮素3位，用短鏈取代的衍生物水溶性明顯增加，且保持了較好的抗氧化性和光保護性，可以作為光保護劑的候選藥物。

Maria Teresa Gatto等[26]也合成了八個槲皮素-O-酰酯衍生物。通過對該化合物的抗菌活性和抗脂酶活性的研究，首次提出了槲皮素及其酯（3-O-酰化槲皮素）對C.rugosa脂酶有抑制作用。與槲皮素相比，3-O-?；纹に夭粌H抗脂酶活性要高，而且具有較好的藥代動力學特性，極有可能發(fā)展成為一種新型的抗菌藥。

Lucia Montenegro等[27]合成了六個槲皮素3位酰酯類衍生物。并且將其作為槲皮素的前藥，對化合物的水溶性、脂溶性做了研究，其中有兩個化合物在水中穩(wěn)定，能迅速被酶水解，釋放出槲皮素，且具有合適的脂/水分配系數，很有潛力成為槲皮素的前藥。

圖10 槲皮素-3-O-?；サ慕Y構Fig.10 Structure of quercetin-3-O-acyl esters

2.2 槲皮素與氨基酸成酯

P.J.Mulholland等[28,29]以槲皮素為原料，與N-羧基甘氨酸反應，得到3'-(N-羧甲基)氨基甲?；?3,4',5,7-四羥基黃酮（QC12）。這種衍生物增加了水溶性，同時增強了藥效，是一種新型水溶性抗癌藥物。

圖11 QC12的結構Fig.11 Structure of QC12

Mi KyoungKim等[30]以槲皮素為原料，分別與七種保護了羧基的氨基酸反應，經脫保護得到槲皮素-3'-氨基甲酸酯類和槲皮素-4'-氨基甲酸酯類混合物。并且在此基礎上又縮合一個氨基酸，合成了槲皮素二肽氨基甲酸酯類衍生物。結果共得到九個槲皮素酯類衍生物。藥代動力學實驗表明該類衍生物水溶性大大增強。穩(wěn)定性也得到了改善，細胞滲透性實驗表明其中有三種衍生物在腸內的滲透性顯著增強，可以成為槲皮素的前藥。

圖12 槲皮素-二肽結合物的合成Fig.12 Synthesis of quercetin-dipeptide conjugates

Lucia Biasutto等[31]以槲皮素為原料，與叔丁氧基羰基保護了氨基的氨基酸反應得到槲皮素氨基酯類衍生物。通過對其化學穩(wěn)定性、水溶性和透皮性實驗研究，表明將槲皮素這類天然存在的多酚類物質做成酯類前藥是可行的，這能改進母藥在腸道內的吸收，從而增加槲皮素的生物利用度。

圖13 槲皮素衍生物的合成Fig.13 Synthesis of quercetin derivatives

2.3 槲皮素其他酯類衍生物

M.G.Ortega等[32]從槲皮素出發(fā)，用乙酸酐作?；瘎?，合成了槲皮素-3,5,7,3′-四乙酰酯（TAQt）。并且作者以槲皮素為陽性對照，對TAQt的藥理活性做了研究，結果發(fā)現TAQt通過減少誘導一氧化氮合酶的mRNA和蛋白質的表達，對NO的產生有很明顯的抑制作用。在J774A.1細胞中，能抑制脂多糖（LPS）誘導下的一氧化氮合酶的表達。很有可能開發(fā)為一種新的抗炎藥。

圖14 四乙?；纹に匮苌锏暮铣蒄ig.14 Synthesis of quercetin tetraacetyl derivative

Mi Kyoung Kim等[33]從特布他林前藥班布特羅受到啟發(fā)，在槲皮素3位引入N,N-二甲基氨基甲酰基。合成了3-N,N-二甲基氨基甲?；纹に兀―CQ）。其水溶性比槲皮素增強了14倍；穩(wěn)定性實驗也表明該化合物不容易發(fā)生非酶水解，是一種新型的槲皮素的前藥。

圖15 3-N,N-二甲基氨甲?；纹に氐暮铣蒄ig.15 Synthesis of the 3-N,N-dimethyl carbamoyl quercetin(DCQ)

Pericles Calias等[34]從部分保護的環(huán)己六醇出發(fā)，經選擇性?；?，磷酸化作用，脫?；鶊F，再與琥珀酸酐反應，合成了環(huán)己六醇-2-磷酸鹽琥珀酸酯，然后與部分保護的槲皮素反應，分別在槲皮素3位和5位形成兩種槲皮素酯類衍生物。該類物質的水溶性較槲皮素有較大改進。體外實驗表明，該槲皮素的衍生物在抗增殖和細胞毒性方面與槲皮素相同，并沒有降低槲皮素的活性。

圖16 環(huán)己六醇-2-磷酸鹽-槲皮素結合物的合成Fig.16 Synthesis of inositol 2-phosphate-quercetin conjugates

Mamta Madhukar等[35]設計合成了協(xié)同前藥聯苯乙酸槲皮素四甲氧基酯（BPA-QTME）。他們以蘆丁為原料，用硫酸二甲酯保護羥基，然后水解蘆丁，再與聯苯乙酰氯反應得到槲皮素-3-聯苯乙酰酯。該槲皮素酯經過化學穩(wěn)定性實驗，酶水解反應生化評價和藥理學評價得出結論：BPA-QTME前藥作為一種安全的非甾體抗炎藥，具有化學穩(wěn)定性和生物不穩(wěn)定性，它保留了抗炎性，并且降低了潰瘍發(fā)生幾率，而不是簡單的聯苯乙酸和四甲氧基槲皮素的混合物，它是集合了二者的優(yōu)點的單一分子，是BPA-QTME的協(xié)同前藥。

圖17 5,7,3′,4′-四甲氧基-3-(4-聯苯乙酰氧基)槲皮素的合成Fig.17 Synthesis of 4-biphenylacetic acid and quercetin tetramethyl ether

3 結束語

槲皮素酯類衍生物藥理作用廣泛，具有潛在的應用價值[36,37]。而選取合適的基團對槲皮素上的羥基進行選擇性修飾，從而制備一些高效衍生物或進一步改善槲皮素的理化性質，提高生物利用度。其研究前景廣闊，對槲皮素類新藥的發(fā)現有著重要的意義。

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Progress in the Study on Ester Derivatives of Quercetin

ZHU Wei1,ZHAI Guang-yu2,FAN Wei-hua2and DUAN Yan-dan2
(1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China;2.College of Nursing,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

Quercetin,which is a member of the flavonols family,ubiquitously presents in foods including vegetables,fruit,tea and wine.It is one of the most prominent dietary antioxidants and it possesses several biological properties,such as antithrombotic,anti-inflammatory,anti-viral and anti-tumor activities.However,clinical application of quercetin is severely limited by its low water solubility and low bio-availability.In recent years,several ester derivatives of quercetin have been synthesized at home and abroad.Some have good water-solubility as well as notable bio-activities.For example,QC12 has entered in phase-I clinical trials as an anticancer drug and the quercetin-3,5,7,3′-tetraacetyl can inhibit the iNOS expression,it can be considered as a potential drug for the treatment of inflammatory diseases.The ester derivatives of quercetin synthesized in recent years are reviewed.

Quercetin;quercetin derivatives;progress

TQ 314.249

A

1001-0017（2011）06-0067-05

2011-05-02 *

翟廣玉（1954-），男，教授，從事藥物化學合成及教學工作。

朱瑋（1985-），男，江蘇溧水人，碩士研究生，從事藥物化學合成工作。