柳源 周建國(guó) 楊小惠 黃娟 成龍 吳芹 石京山

(遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003)

羥考酮治療癌痛臨床療效meta分析

柳源 周建國(guó) 楊小惠 黃娟 成龍 吳芹 石京山△

(遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003)

目的 疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一， 嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量，羥考酮是臨床上常用于癌痛治療的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，本文旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)羥考酮治療癌痛的臨床療效,為后續(xù)臨床實(shí)踐和研究提供參考依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、web of science、CNKI、WanFang Database、CBM，以及ASCO、ESMO網(wǎng)站。兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量、提取資料并交叉核對(duì)，同質(zhì)研究采用STATA 12.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1012例病例。Meta分析結(jié)果顯示羥考酮相比較于使用傳統(tǒng)阿片類(lèi)方案而言，疼痛控制比率RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905，用藥前疼痛評(píng)分SMD=0.903，P=0.171，用藥后疼痛評(píng)分SMD=0.016，P=0.184，總的疼痛評(píng)分SMD=0.016，P=0.913。結(jié)論 沒(méi)有充分的證據(jù)證明羥考酮具有治療癌痛的優(yōu)勢(shì)。鑒于系統(tǒng)評(píng)價(jià)為二次研究，受納入分析的原始文獻(xiàn)質(zhì)量影響較大，且評(píng)價(jià)過(guò)程可能存在偏倚等局限性，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證，并通過(guò)關(guān)鍵性的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。

癌痛； 羥考酮； 鎮(zhèn)痛作用； Meta分析

癌痛會(huì)從生理、心理、精神及社會(huì)等多方面影響患者的生活質(zhì)量。Bruera等的研究顯示超過(guò)百分之八十的癌癥患者在死亡之前會(huì)產(chǎn)生癌痛[1]。對(duì)于晚期癌癥患者，40%～50%的疼痛為中重度疼痛，25%～30%的疼痛為重度疼痛[2]。癌痛可以通過(guò)藥物和非藥物治療，但這并非是一個(gè)長(zhǎng)期有效的方法，許多病人仍然遭受癌痛的痛苦[3]。因此，有效控制疼痛不僅能減輕癌癥患者的痛苦，還能提高患者的生活質(zhì)量，這對(duì)晚期癌痛患者尤為重要，因此癌痛鎮(zhèn)痛治療非常重要。19世紀(jì)80年代以來(lái)，以世界衛(wèi)生組織的階梯治療法為基礎(chǔ)，對(duì)癌癥疼痛進(jìn)行治療。然而，超過(guò)一半的患者接受到不恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛方法,30%的患者沒(méi)有服用合適的止痛藥物[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可以緩解中重度疼痛，定義其為治療癌痛的經(jīng)典方法[5]。嗎啡、羥考酮、美沙酮、氫化嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、叔丁啡、海洛因、左啡諾、羥嗎啡酮等是在中國(guó)使用得最多的治療中重度疼痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物。羥考酮即14-羥基二氫可待因酮,又名羥氫可待酮 ,是從一種阿片類(lèi)生物堿—蒂巴因(thebaine)內(nèi)提取的半合成阿片類(lèi)藥物,它具有與其它阿片類(lèi)藥物相同,能與阿片受體的L受體和J受體結(jié)合,主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌,具有阿片類(lèi)激動(dòng)劑的作用[6]。雖然羥考酮在癌痛的臨床治療中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，但目前的相關(guān)指南并未提及羥考酮在治療癌痛的臨床療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物，也無(wú)相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)做指導(dǎo)。但是目前有多個(gè)相關(guān)的多中心臨床試驗(yàn)開(kāi)展。本文旨在評(píng)價(jià)羥考酮對(duì)癌痛的臨床療效，為以后的臨床研究和臨床治療決策提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，無(wú)論是否采用盲法、分配隱藏。

1.2 研究對(duì)象 (1)年齡≥18歲，無(wú)性別限制；(2)經(jīng)病理確診為惡性腫瘤的患者；(3)NRS≥1 分的癌痛患者；(4)治療前無(wú)阿片類(lèi)藥物禁忌證，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常；(5)患者無(wú)交流障礙，能配合療效評(píng)價(jià)；(6)有明確的癌痛治療時(shí)間，對(duì)研究對(duì)象的排除和納入有詳細(xì)說(shuō)明；(7)排除癌癥術(shù)后疼痛治療；(8)排除交替使用羥考酮和嗎啡，未按照正常劑量使用的病例；(9)未簽署知情同意書(shū)者。

1.3 干預(yù)措施 羥考酮緩控釋片 vs 傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物，不限制羥考酮和其它藥物的劑量和療程。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo)：疼痛緩解率PRR(pain relief rate),VRS(verbal rating scale),BPI(brief pain inventory),VAS(visual analogue scale).

1.5 判效標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過(guò)疼痛治療，治療前后的PI(pain intensity)比較，羥考酮與傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物治療的過(guò)程整體PI和PRR的比較。

1.6 檢索策略 按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)支持治療研究組的要求制定檢索策略，由兩名評(píng)價(jià)員(柳源、成龍)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，若有爭(zhēng)議交第三位評(píng)價(jià)員(周建國(guó))判定。計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、web of science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，ASCO、ESMO，Clinical Trials.和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)。檢索時(shí)限為自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2014年12月1日。檢索詞包括：癌癥、疼痛、羥考酮、氧可酮、Cancer、Tumors、Neoplasm、pain、Pain Management、Oxycodone和Oxycontin等。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以期擴(kuò)大檢索范圍。

1.7 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者(柳源、成龍)按照設(shè)計(jì)好的資料提取表，采用EpiData軟件[7-8]錄入數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，采用Cochrane Handbook 5.0.2[9]的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱蔽分組方法、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其它偏倚來(lái)源6方面。

1.8 資料分析 采用STATA 12.0 (Stata Corp., College Station, TX)軟件進(jìn)行meta分析。首先分析納入研究的臨床異質(zhì)性[10]，利用I2和P確定納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，其臨界值分別設(shè)定為P=0.1、I2=50%，如果P>0.1、I2<50%，說(shuō)明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果分析；如果P<0.1、I2>50%，說(shuō)明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，對(duì)仍無(wú)法消除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但從臨床意義上看可以合并的文獻(xiàn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如果兩組間異質(zhì)性過(guò)大，則采用描述性分析。最終各效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度risk ratio (RR)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差standardized mean difference(SMD)表示[11-12]。

1.9 發(fā)表偏倚 以各研究疼痛控制率的RR值為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)差(standard error, SE)的logRR值為縱坐標(biāo)，利用STATA 12.0軟件進(jìn)行Begg以及Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)是否可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果和納入研究的一般特征 初次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)580篇，使用Endnote X7去重，閱讀文題、摘要和全文后排除未設(shè)立對(duì)照的臨床總結(jié)、非RCT、非臨床研究、干預(yù)措施不符、基線(xiàn)可比性差、研究對(duì)象不符、有其它聯(lián)合用藥而不能獨(dú)立提取Oxycodone治療數(shù)據(jù)以及重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究，最終9篇研究文獻(xiàn)[13-21]符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的9個(gè)RCTs中，均采用了隨機(jī)分組，其中4個(gè)研究沒(méi)有明確描述分配隱藏，8個(gè)研究明確描述了雙盲法，3個(gè)研究的結(jié)果盲法評(píng)價(jià)可能存在偏倚，1個(gè)研究選擇性研究報(bào)告可能存在偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果 (1)疼痛控制比率(PRR)：4個(gè)研究報(bào)道了羥考酮與傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物治療癌痛的PRR,結(jié)果RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905。如圖1中A所示。(2)疼痛評(píng)分 (PI)：圖1中B～D表明，4個(gè)研究分別報(bào)道了用藥前后的患者的PI，其中包含BPI和VAS。3個(gè)研究報(bào)道了整體的疼痛評(píng)分，結(jié)果顯示，用藥前疼痛評(píng)分SMD=0.903，P=0.171，用藥后疼痛評(píng)分SMD=0.016，P=0.184，總的疼痛評(píng)分SMD=0.016，P=0.913。

圖1 Meta分析各項(xiàng)結(jié)果

2.4 文章發(fā)表偏倚 以PRR為基準(zhǔn)，RR為效應(yīng)量，采用Begg以及Egger檢驗(yàn)，P(Begg's)=0.734,P(Egger's)=0.540。說(shuō)明納入的研究未見(jiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

對(duì)于癌癥患者，尤其是晚期患者，有效地鎮(zhèn)痛可以極大地提高其生活質(zhì)量，藥物鎮(zhèn)痛是其主要的鎮(zhèn)痛方式。隨著弱化二階梯概念的提出及實(shí)踐[22]，中度癌痛更傾向于直接使用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物治療。臨床上常用于癌痛治療的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物包括嗎啡、羥考酮、芬太尼透皮貼劑等。通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)許多臨床試驗(yàn)涉及羥考酮藥物，但是有的顯示該藥療效強(qiáng)于傳統(tǒng)阿片藥物，也有一些研究結(jié)果認(rèn)為療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。

本研究采用meta分析的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外羥考酮治療癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效性進(jìn)行了定量分析。結(jié)果顯示，羥考酮相比傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物而言，并未提高疼痛控制率，未提高用藥前、后的疼痛評(píng)分。

納入的9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，都采用了充分的隨機(jī)方法。有研究顯示即使用了正確的隨機(jī)方法，但如果未對(duì)隨機(jī)序列進(jìn)行有效隱藏，依然會(huì)在納入患者時(shí)產(chǎn)生選擇性偏倚，影響研究結(jié)果的真實(shí)性。本研究中的完全緩解、部分緩解均為主觀測(cè)量指標(biāo)，其真實(shí)的測(cè)量結(jié)果依賴(lài)于該指標(biāo)測(cè)量人員是否實(shí)施正確的盲法，以降低或避免由此造成的實(shí)施和測(cè)量偏倚。但納入的9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，都明確說(shuō)明在試驗(yàn)過(guò)程中使用了雙盲法，但是均未告知具體的施盲對(duì)象。因此，不排除其存在一定的實(shí)施和測(cè)量偏倚。此外，除干預(yù)措施外的基礎(chǔ)藥物治療以及藥物劑量在各研究之間存在一定的差異，均可能對(duì)該研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，羥考酮在治療癌痛方面相較于傳統(tǒng)阿片藥物療效無(wú)顯著提高，但在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及客觀緩解率方面有顯著提高。鑒于系統(tǒng)評(píng)價(jià)為二次研究，受納入分析的原始文獻(xiàn)質(zhì)量影響較大，且評(píng)價(jià)過(guò)程可能存在偏倚等局限性，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證，并通過(guò)關(guān)鍵性的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。

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R971.+1；R730.6

B

1000-744X(2016)02-0170-04

2015-04-24)

△通信作者，E-mail:shijs@zmc.edu.cn