常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認(rèn)證管理中心,海南 ?？?570216)

·藥物與臨床·

頭孢克洛干混懸劑的工藝優(yōu)化及穩(wěn)定性研究

常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認(rèn)證管理中心,海南 ?？?570216)

目的 解決頭孢克洛干混懸劑藥品性狀變化、含量降低等質(zhì)量問(wèn)題。方法 以制劑外觀、含量為穩(wěn)定性考察主要指標(biāo),對(duì)頭孢克洛干混懸劑制粒工藝進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果 采用頭孢克洛原料藥外加總混工藝,經(jīng)穩(wěn)定性考察,成品含量、外觀沒(méi)有明顯變化。結(jié)論 優(yōu)化后的工藝可操作性強(qiáng),產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

頭孢克洛干混懸劑;工藝;穩(wěn)定性

頭孢克洛 (Cefaclor,CCL)屬第二代口服頭孢菌素,為廣譜半合成頭孢菌素類抗生素,臨床用于治療敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等,中國(guó)藥典 2005年版已收載此藥[1]。頭孢克洛干混懸劑口服后,吸收快、生物利用度高,且服用方便。

1 儀器設(shè)備與試劑試藥

1.1 儀器設(shè)備 島津LC-10ATVP高效液相色譜儀系統(tǒng) (LC-10AT VP泵,SPD-10ATVP檢測(cè)器,Class-色譜數(shù)據(jù)處理儀),梅特勒電子天平,GF-300A高效萬(wàn)能粉碎機(jī),GSL-200高效濕法混合制粒機(jī),GFG型高效沸騰干燥機(jī),HDJ-800多向運(yùn)行混合機(jī),GK-70干壓造粒機(jī),DXDK80C自動(dòng)顆粒包裝機(jī)。

1.2 試劑試藥 頭孢克洛對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供,批號(hào):130481-200503);頭孢克洛(蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司,批號(hào):20070225、20070903、20080412);蔗糖 (南寧糖業(yè)股份有限公司,級(jí)別:食用級(jí));甲基纖維素 (山東赫達(dá)股份有限公司,級(jí)別:藥用級(jí));枸櫞酸 (臺(tái)山市新寧制藥有限公司,級(jí)別:藥用級(jí));枸櫞酸鈉 (臺(tái)山市新寧制藥有限公司,級(jí)別:藥用級(jí));檸檬黃 (上海染料研究所有限公司,級(jí)別:食用級(jí));乙醇 (海南圣泰貿(mào)易有限公司,級(jí)別:食用級(jí));桔子香精 (上海華寶孔雀香精香料有限公司,級(jí)別:食用級(jí))。

2 方法與結(jié)果

2.1 優(yōu)化前工藝 物料預(yù)處理:頭孢克洛 (80目篩備用),甲基纖維素 (80目篩備用),蔗糖粉碎60目篩備用。按處方量稱取蔗糖、甲基纖維素、頭孢克洛,于高效濕法混合制粒機(jī)中混合后,加入配制好的潤(rùn)濕劑制粒(潤(rùn)濕劑為處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃 30%的乙醇液),濕顆粒經(jīng)沸騰干燥后 60目篩整粒,加入桔子香精總混后,藥用復(fù)合膜分裝。將三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號(hào):070401、070402、070403)按市售藥品包裝,在 40℃、相對(duì)濕度(RH)75%的恒溫恒濕箱中放置6個(gè)月,分別于 0、1、2、3、6個(gè)月取樣,測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo),結(jié)果見(jiàn)表 1。以表 1的標(biāo)示含量數(shù)據(jù)作線性回歸 (x為時(shí)間,y為標(biāo)示含量),分別得到:070401批號(hào)y1=99.87-0.43x1,r1=-0.914;070402批號(hào)y2=100.29-0.42x2,r2=-0.954;070403批號(hào)y3=100.24-0.46x3,r3= -0.995;取置信系數(shù)α=0.05,查得r=0.8783,|r1|、|r2|、|r3|均大于 0.8783,相關(guān)性顯著(a=0.05)。表 1及統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,原處方工藝生產(chǎn)的成品含量降低是趨勢(shì),且外觀明顯變化(淡黃色→深黃色)[2],為了能在產(chǎn)品有效期內(nèi)保證產(chǎn)品質(zhì)量合格,對(duì)本工藝進(jìn)行優(yōu)化。

表1頭孢克洛干混懸劑加速試驗(yàn)結(jié)果

2.2工藝優(yōu)化[3]因頭孢克洛受溫度、濕度及溶液酸堿性等影響,本實(shí)驗(yàn)依據(jù)原來(lái)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行制粒工藝優(yōu)化,即保持原處方不變,通過(guò)改變頭孢克洛原料藥的加入方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。處方:頭孢克洛、甲基纖維素、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃、桔子香精、蔗糖。工藝 1(原工藝):全量頭孢克洛與蔗糖、甲基纖維素濕法制粒,干燥、整粒后加入桔子香精總混。工藝 2:將 1/2處方量頭孢克洛內(nèi)加法進(jìn)行濕法制粒,剩余頭孢克洛、桔子香精與整粒后干顆粒一起總混。工藝 3:頭孢克洛不參與濕法制粒,而是先干壓整粒后總混時(shí)和桔子香精一起加入混合。制粒工藝優(yōu)選試驗(yàn):以上 3種工藝分別進(jìn)行試驗(yàn),以顆粒外觀、水分、pH值、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)為主要指標(biāo)進(jìn)行考察,效果對(duì)比見(jiàn)表 2。由表 2中標(biāo)示含量進(jìn)行分析,工藝 1:y4=99.90-0.47x4,r4= -0.995;工藝 2:y5=100.10-0.40x5,r5= -0.9998;工藝3:y6=99.51-0.08x6,r6= -0.323。|r4|、|r5|均大于 0.8783,相關(guān)性顯著(α=0.05);|r3|<0.8783,相關(guān)性不顯著(α=0.05)。通過(guò)以上 3個(gè)工藝結(jié)果,在處方保持不變的情況下,工藝 1和工藝 2的成品含量有下降的趨勢(shì),且外觀性狀有明顯變化。工藝3生產(chǎn)的成品含量及外觀加速 6個(gè)月和 0個(gè)月相比沒(méi)有明顯變化,根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇工藝 3作為優(yōu)化的工藝。加速試驗(yàn)條件:將按照 3種工藝生產(chǎn)的樣品模擬上市藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個(gè)月,分別于 0、1、2、3、6個(gè)月取樣,測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)。

表2頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝加速試驗(yàn)結(jié)果

2.3 穩(wěn)定性考察

2.3.1 工藝過(guò)程 (工藝 3) 1)原輔料預(yù)處理:處方量頭孢克洛、甲基纖維素過(guò) 80目篩,處方量蔗糖粉碎過(guò) 60目篩備用。2)制備潤(rùn)濕劑:將處方量枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃加入適量純化水溶解,再加入乙醇制成 30%乙醇液。3)配料及空白顆粒的制備:蔗糖粉、甲基纖維素經(jīng)濕法混合 30目篩制粒。4)空白顆粒干燥、整粒后與處方量頭孢克洛、桔子香精于總混機(jī)混合,藥用復(fù)合膜包裝。

2.3.2 加速試驗(yàn) 將按照工藝 3生產(chǎn)的三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號(hào):080604、080605、080606)按市售藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個(gè)月,分別于 0、1、2、3、6個(gè)月取樣,測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo),結(jié)果見(jiàn)表 3。

表3頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝加速試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明:按照工藝 3生產(chǎn)的 3批頭孢克洛干混懸劑經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn) 6個(gè)月,檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo),均符合中國(guó)藥典[1]要求。同時(shí),成品在兩年后的多項(xiàng)指標(biāo)(見(jiàn)表 4)均符合中國(guó)藥典[1]的要求,說(shuō)明優(yōu)化后的工藝穩(wěn)定性良好。

表4頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

3 結(jié) 論

試驗(yàn)結(jié)果表明,采用輔料制成的空白顆粒與頭孢克洛原料直接混合后分裝的工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)可操作性強(qiáng),產(chǎn)品質(zhì)量符合規(guī)定,能解決原產(chǎn)成品性狀改變、含量降低等質(zhì)量問(wèn)題。同時(shí),成品經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)后的多項(xiàng)指標(biāo) (見(jiàn)表 3)均符合藥典的要求,說(shuō)明該產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好,優(yōu)化后的工藝適用于大批量生產(chǎn)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典 (二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版杜,2005∶139.

[2] 李 方,唐躍年.頭孢克洛混懸劑的穩(wěn)定性研究[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,20(3)∶210.

[3] 許文杰,唐春萍.頭孢克洛干混懸劑處方的研究[J].廣東藥學(xué),1999,9(3)∶26-27.

R978.1

A

1003—6350(2010)19—116—03

常麗梅(1977—),女,山東省泰安市人,制藥工程師,本科。

2010-08-16)