汪家華 鄭土才王 平

（1.浙江巨化集團公司制藥廠，浙江 衢州 324000；2.浙江工業(yè)大學浙西分?；瘜W與制藥工程系，浙江 衢州324000；3.浙江工業(yè)大學藥學院，杭州310014）

綜 述

布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成進展

汪家華1鄭土才2王 平3

（1.浙江巨化集團公司制藥廠，浙江 衢州 324000；2.浙江工業(yè)大學浙西分校化學與制藥工程系，浙江 衢州324000；3.浙江工業(yè)大學藥學院，杭州310014）

本文先評述了轉位重排、醇羰基化、烯烴羰基化、鹵代烴羰基化、烯烴催化加氫和環(huán)氧丙烷重排等6種布洛芬的合成方法，然后總結了布洛芬衍生物如精氨酸鹽、各種酯、酰胺等的合成及主要特點，并簡要回顧了右旋布洛芬及其衍生物的合成進展等，最后認為轉位重排仍然是最適合我國實際的生產方法，分析了該方法的關鍵技術要點，并提出應加快右旋布洛芬和副作用更小的布洛芬衍生物的開發(fā)。

布洛芬；右旋布洛芬；羰基化；轉位重排；拆分；合成

布洛芬（ibuprofen），化學名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，為新一代非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，具有比阿司匹林更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，副作用則比阿司匹林小得多。因此自上世紀70年代末上市以來，獲得了迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為生產量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛藥之一，目前全球的年產量已超萬噸。有關其工藝改進和新工藝、拆分或不對稱合成獲得其手性體、其衍生物以及各種制劑的研究報道層出不窮[1-2]。筆者對近年來布洛芬及其衍生物和右旋布洛芬及其衍生物的合成進展作一綜述。

1 布洛芬的合成

1.1 轉位重排法

芳基1,2-轉位重排法是目前國內廠家普遍采用的一種合成方法，它以異丁苯為原料，經與2-氯丙酰氯的傅克?；?、與新戊二醇的催化縮酮化、催化重排、水解等制得布洛芬[1]。反應式為：

李興泰等對傅克?；M行了研究，以無水三氯化鋁與2-氯丙酰氯在無溶劑條件下20～40℃反應產生活性絡合物，然后15～30℃滴加異丁苯進行?；磻Y束再加入石油醚，便于分層、水洗及下一步縮酮時帶水[3]。該工藝的優(yōu)點為：避免了酰化時以石油醚作溶劑其中所含微量芳烴雜質所帶來的副產物，或使用二氯乙烷作溶劑時所帶來的毒性和溶劑殘留問題，避免了傳統(tǒng)工藝使用冷凍鹽水的要求，降低了能耗和設備腐蝕等。

石文平等將固體超強酸SO42-/Fe2O3-ZrO2-La2O3用于縮酮化反應，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的硫酸或對甲苯磺酸，取得了較好的效果[4]。作者給出了催化劑的最佳制備條件和縮酮反應的最佳條件。催化劑不僅活性很高，而且重復使用性能良好。

舒瑞友對重排反應進行了研究，以布洛芬鋅替代原工藝中的氧化鋅為催化劑，使重排反應成為均相液體回流反應，反應溫度降低，時間縮短，操作更簡單穩(wěn)定，粗品布洛芬顏色為類白色，同時還報道了布洛芬鋅的制備方法[5]。

1.2 醇羰基化法

醇羰基化法即BHC法，以異丁苯為原料，經與乙酰氯的傅克?；?、催化加氫還原和催化羰基化3步反應制得布洛芬，為目前最先進的工藝路線，為國外多數(shù)廠家所采用。

Manimaran等對經典?；に囘M行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)在很低溫度下如0、-10℃，甚至-35℃?；院苋菀走M行，但產生的異構體大為減少[6]。例如，乙酰氯和異丁苯冷至-30℃以下，少量多批加入無水三氯化鋁，保持-30℃以下加料和反應，冰解后產物的GC分析顯示各物質的質量分數(shù)分別為：對異丁基苯乙酮98.8%，間位異構體0.8%，其他高沸雜質0.4%。

Chaudhari等報道了羰基化反應在鹵離子源、質子酸、水和具有合適催化劑及有機溶劑存在下，與CO在2相或均相狀態(tài)下反應[7]：

其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑，主要配體為8-羥基喹啉、2-羥基吡啶、2-(2-羥乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、異喹啉-1-甲酸和異喹啉-3-甲酸。此前文獻報道所用催化劑為 Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或 Pd(OAc)2和過量膦配體，反應速率低，選擇性差。Chaudhari等報道的催化體系具有反應速率快，即使在較低壓力下也有很高的選擇性，催化劑回收簡單高效等優(yōu)點，避免使用過量配體，反應可在2相也可在均相條件下溫和地進行。

1.3 烯烴羰基化法

早有報道芳基取代烯烴與CO和水或醇在鈀催化劑和酸性條件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。Wu報道了無氧條件下鈀的催化活性可通過與某些配體的合用而增強[8]。例如，在相同條件下，1:1的n(Ph3P):n(Ph3PO)與氯化鈀合用時效果最佳，不僅反應速率快，轉化率最高，而且?guī)缀鯖]有異構體3-(4-異丁基苯基)丙酸的產生。反應式如下：

1.4 鹵代烴羰基化法

鹵代烴羰基化法以1-對異丁基苯基-1-氯乙烷為原料，經與CO在催化劑和堿性條件下羰基化生成產物，反應式如下：

該方法在上世紀80年代即有報道，催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。但有如下缺點：堿性條件下得到的一般為布洛芬鹽，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；鹵代烴羰基化往往產生雙羰基化副產物，即4-異丁基苯基丙酮酸；具有良好選擇性的反應參數(shù)的變化范圍很窄。Elango報道了以鈀為催化劑的酸性水溶液中的羰基化反應，同時還報道了異丁苯與乙醛和氯化氫進行氯乙基化反應生成1-對異丁基苯基-1-氯乙烷的詳細操作[9]。

典型的氯乙基化工藝如下：異丁苯（3 mol）和氯化鋅（1 mol）加入1 L反應瓶中，10℃以下2 h內滴入乙醛（1 mol）與異丁苯（0.5 mol）的混合物；將反應液加熱至室溫，向反應物中通氯化氫氣體約2 h，繼續(xù)反應6 h；反應液加水、分層，碳酸氫鈉洗、水洗、干燥，蒸餾回收過量異丁苯，真空蒸餾得產物。

羰基化使用的催化劑如PdCl2(PPh3)2，羰基化反應轉化率較高，但布洛芬的選擇性最高僅有74%，主要副產物為異構體和聚合的重組分。

1.5 烯烴催化加氫法

Chan和Pai報道了利用手性配體的釕配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸的加氫制備萘普生，對映體過量（ee）達96%[10]。反應式如下：

也可用于2-(4-異丁基苯基)丙烯酸的催化加氫。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應溫度等對反應產物光學純度的影響。具體的手性配體為Figure 5中的3,3'-聯(lián)吡啶雙膦化合物。

姜標等報道了上述反應的前體化合物2-芳基乳酸酯的制備方法[11]。反應式如下：

重點研究了芳香烴包括異丁苯與丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下縮合生成2-芳基乳酸酯的條件，包括催化劑種類、用量、反應溶劑、反應溫度等，但反應要求低溫如-30℃，并且收率中等。

1.6 環(huán)氧丙烷重排法

陳平等報道了一種新的布洛芬合成方法，其中制備對異丁基苯乙酮及由2-(4-異丁基苯基)丙醛轉化為布洛芬的2步反應與經典的Darzens縮合法的相應步驟相同[12]。反應式如下：

對異丁基苯乙酮與硫葉立德（由二甲硫醚與硫酸二甲酯反應制得）反應得2-(對異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷，然后以無水氯化鋅或無水氯化錫催化重排得2-(對異丁基苯基)丙醛。專利還改進了中間體醛氧化制布洛芬的條件，以四丁基溴化銨為相轉移催化劑，30%過氧化氫為氧化劑，收率近90%。

綜合分析以上不同的工藝路線，筆者認為仍以經典的1,2-轉位重排法比較適合國內生產。醇羰基化法和烯烴羰基化法技術難度高，催化劑價昂；鹵代烴羰基化法選擇性低，催化劑價高，氯乙基化時易發(fā)生多烷基化和雙芳基化，雜質多；烯烴加氫法雖有可分別制備消旋布洛芬和右旋布洛芬的優(yōu)點，但2-(4-異丁基苯基)丙烯酸需由異丁苯經2步反應制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有4步反應，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂觀。

1,2-轉位重排法雖也為4步反應，但每步收率高、安全性好、重排催化劑價廉易得且無毒。2-氯丙酰氯的供應充足，價格低廉，為該合成方法的穩(wěn)定運行提供了充分的保障。本工藝的關鍵是酰化時減少副產物的產生，提高溶劑回收率，縮酮時最大限度提高轉化率，重排平穩(wěn)，回收或利用重排時副產的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能將酰化的催化劑三氯化鋁改為固體酸，則不僅能降低成本，還能減少設備腐蝕，提高操作安全性。

2 布洛芬衍生物的合成

Akbarali等報道了制備布洛芬鈉鹽二水合物的1種方法：將2-乙基己酸鈉的雙蒸水溶液滴加入布洛芬的四氫呋喃（THF）溶液中，控溫28℃，攪拌6 h；過濾，完全蒸去THF后得糖漿狀液體，將其緩慢傾入大量丙酮中并攪拌1 h，過濾，丙酮洗滌，抽干；45～50℃真空干燥得到產品，HPLC分析目標物質量分數(shù)99%，水的質量分數(shù)13.0%[13]。

董雪玲等報道了布洛芬L-精氨酸鹽的制備方法：控制一定溫度下，將布洛芬溶于體積分數(shù)95%乙醇中，分次加入等摩爾的L-精氨酸，攪拌全溶后，保溫0.5 h；降至室溫后，反應液緩慢倒入丙酮中，析出白色沉淀，繼續(xù)攪拌片刻，冰箱中冷卻12 h，抽濾；丙酮洗2～3次，抽干；60℃烘至恒量，得白色的布洛芬L-精氨酸鹽，收率94.2%，HPLC分析目標物質量分數(shù)98.65%[14]。

劉杏敏也報道了制備布洛芬精氨酸鹽的1種方法：布洛芬溶于無水乙醇中，室溫和攪拌下，將精氨酸逐漸加入該溶液中，之后補加一定量無水乙醇，繼續(xù)攪拌至溶液透明；繼續(xù)攪拌一定時間后出現(xiàn)渾濁，再攪拌數(shù)小時；過濾，冷無水乙醇洗2次，50℃真空干燥，得白色產品，收率大于90%。該發(fā)明的重要特點是：成鹽和結晶在一個容器中完成，工藝簡捷、收率高、重現(xiàn)性好[15]。

王潤玲報道了另一種制備方法：將布洛芬溶于體積分數(shù)95%乙醇中，攪拌下將L-精氨酸加入該溶液中，加熱至70℃，攪拌反應0.5 h后，室溫冷卻析晶，抽濾，50℃干燥，得產物，收率90.5%，熔點165～167℃。該法的優(yōu)點是：反應結束后直接從母液中析晶，不必加入其他溶劑稀釋；冷卻析晶條件為室溫，不必冰箱冷卻過夜，母液可回收套用[16]。

周金森等首次報道了布洛芬的乙胺和乙二胺鹽的制備和表征，并測定了乙胺鹽的晶體結構。乙胺鹽的制備方法如下：取一定量乙胺水溶液溶于體積分數(shù)95%乙醇中，冰水浴冷卻下，加入布洛芬，密封攪拌1.5 h，自然揮發(fā)溶劑，分別得到布洛芬乙胺鹽的無色晶體和白色粉末。室溫下，10 mL水溶液能溶解22 g布洛芬乙胺鹽，相比布洛芬的溶解度大為提高。乙二胺鹽的水溶性則沒有明顯提高[17]。

宋妮等報道了布洛芬的酰氯與二乙胺基乙醇發(fā)生酯化生成布洛芬乙酯

再在丙酮中通入溴甲烷發(fā)生季銨化反應合成布洛芬的季銨鹽衍生物[18]：

布洛芬乙酯是微生物法拆分消旋布洛芬獲取S(+)-布洛芬的前體。劉勇等報道了以HZSM-5分子篩為催化劑，布洛芬與乙醇摩爾比為1.0:1.2，苯為溶劑及帶水劑，合成了布洛芬乙酯，收率92%，產物經紅外光譜(IR)、氣相色譜-質譜(GC-MS)和核磁共振譜(NMR)表征[19]。

向玲等報道了布洛芬經與氯化亞砜反應制成酰氯，再與2-吡啶甲醇縮合制得外用消炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬吡甲酯

收率93.6%，產物經IR、NMR和MS等表征確證[20]。王鵬報道了布洛芬2-(3,5,6-三甲基)吡嗪酯

及其鹽酸鹽的制備，旨在降低布洛芬對胃腸道的刺激性副作用[21]。2,3,5,6-四甲基吡嗪（即川芎嗪）經自由基溴化得2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，再與布洛芬在三乙胺-丙酮中反應得布洛芬2-(3,5,6-三甲基)吡嗪酯，最后成鹽。

低相對分子質量藥物的高分子化是當前廣泛研究的課題。高分子藥物一般具有長效、增效、緩釋、低毒副作用等優(yōu)點。孫禮林等報道了布洛芬高分子前體藥物及納米微球的合成和表征，布洛芬經酰氯化后與甲基丙烯酸-2-羥基乙酯酯化生成單體

單體分別經聚合或乳液聚合和與甲基丙烯酸甲酯的共聚得到均聚物和共聚物；單體與甲基丙烯酸甲酯共聚還制得了共聚物納米微球。研究顯示，調節(jié)單體投料比可以獲得不同含藥量的高分子藥物[22]。

為降低布洛芬羧基引起的胃腸道刺激作用，趙秀麗等研究了布洛芬丁香酚酯

的合成和水解動力學，發(fā)現(xiàn)布洛芬丁香酚酯是一個具有良好前景的前體藥物，它的合成通過布洛芬的酰氯與丁香酚在無水碳酸鉀-丙酮中反應得以實現(xiàn)[23]。

趙一玫等分別將布洛芬與對羥基苯甲酸、水楊酸、對乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）和5-(2-羥基苯基)-10,15,20-三甲氧基苯基卟啉進行酯化分別得到4種衍生物[24]：

抗炎活性研究表明，第2和第3種的抗炎活性分別是布洛芬的2倍和3倍，值得進一步研究。

魏東芝等利用商品脂肪酶NOVOZYM 435，催化布洛芬和未保護的α-甲基-D-葡萄糖苷的直接酯化制得6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)布洛芬

這種布洛芬的糖衍生物的腸胃副作用顯著降低，且抗炎活性增強[25]。

王化錄研究了廣譜抗病毒藥三氮唑核苷（利巴韋林）與布洛芬的酰氯在吡啶中反應合成布洛芬三氮唑核苷酯

該化合物結合了有解熱消炎鎮(zhèn)痛作用的布洛芬與有抗病毒作用的三氮唑核苷，研究表明其鎮(zhèn)痛、解熱、消炎作用與布洛芬相當，而其抗病毒作用則與三氮唑核苷相近，對于由病毒引起的發(fā)熱疼痛具有很好的應用前景[26]。

宋妮等合成了5個布洛芬糖衍生物，如二縮酮半乳糖的6-位羥基與布洛芬酰氯反應后水解形成的酯

四乙?；?2-氨基葡萄糖與布洛芬酰氯反應再脫乙酰基形成的酰胺

七乙?；?1-乳糖胺與布洛芬酰氯反應再脫乙?；纬傻孽０?/p>

三乙酰基-2-去氧-2-乙酰胺基葡萄糖胺與布洛芬酰氯反應后經硅膠柱層析得到2個化合物，再分別經脫乙?；玫?-[2-去氧-2-乙酰胺基-β-D-葡糖氨基]-(-)-布洛芬和1-[2-去氧-2-乙酰胺基-β-D-葡糖氨基]-(+)-布洛芬

抗炎活性研究表明，第1、第5個（左旋和右旋）的抗炎活性均明顯優(yōu)于布洛芬，其中右旋布洛芬的衍生物活性最好[27-28]。

為得到可能具有趨骨性的非甾體抗炎藥，劉鵬等設計合成了保護的天冬氨酸六肽，并分別使用混合酸酐法和二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）法連接布洛芬，氫化去保護基，得到L-天冬氨酸六肽-布洛芬[29]。

程利等報道了以乙二胺和縮二乙二醇為橋，采用DCC法通過酰胺鍵和酯鍵將布洛芬連接到樹枝狀核心上，合成得末端含2～3個布洛芬官能基的新型第1代樹枝狀化合物，可精確調節(jié)載藥量[30]。

3 手性布洛芬及其衍生物的合成

布洛芬自上市以來，一直以外消旋形式銷售。但研究表明，外消旋布洛芬的2種異構體S-布洛芬和R-布洛芬在藥動學和生物轉化方面不同，S-布洛芬具有明顯較高的臨床效果。與外消旋化合物相比，S-布洛芬可以快速在血液中達到治療濃度。

3.1 化學拆分法

Hardy等報道以手性α-甲基芐胺（即手性苯乙胺）為拆分劑，經與消旋布洛芬成鹽結晶、第1次重結晶、第2次重結晶、分解、結晶等步驟制得(S)-布洛芬，同時還報道了(S)-布洛芬-S-賴氨酸鹽和鈉鹽的制備。成鹽結晶以甲苯、甲醇為溶劑，析出產品的ee達89%，第1次重結晶后提高至94%，第2次重結晶后達98.5%。分解放出的S-布洛芬ee為98.5%，精制后ee為99%以上[31]。

單自興報道了以氯霉素生產中的手性 “廢料”L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1,3-丙二醇在三乙胺等存在下烷基化所得的L-(+)-2-N,N-二烷氨基-1-對硝基苯基-1,3-丙二醇為拆分劑，經與布洛芬成鹽、純化、析解得S-布洛芬，收率高、成本低、光學純度（ee）為95%～99%[32]。

3.2 生物拆分法

譚天偉等報道利用衍生自亞羅解脂酵母（Yarrowia Lipolytica）的細胞外脂肪酶將外消旋布洛芬與醇一起酯化，獲得S-布洛芬酯，將其水解即得S-布洛芬。所述脂肪酶可以游離的粗酶形式使用，也可以固定化酶和修飾酶等的形式使用[33]。

Giacomini等報道用還原酶將消旋2-(4-異丁基苯基)丙醛還原為手性的2-(4-異丁基苯基)丙醇，再經氧化制得手性布洛芬[34]。但該法還原時需要添加輔酶NADH，而且由手性醇氧化制S-布洛芬較難，工業(yè)化意義不大。

由于拆分時會產生不需要的R-布洛芬，因此這部分的外消旋化具有重要的意義。Young等報道了將手性2-芳基丙酸與氫氧化鈉、水、甲苯混合加熱，加入(S)-甲基芐胺繼續(xù)加熱攪拌數(shù)小時，分層，水相經脫水得消旋2-芳基丙酸[35]。

3.3 右旋布洛芬衍生物

朱志宏等報道了右旋布洛芬愈創(chuàng)木酚酯的制備，右旋布洛芬經SOCl2的酰氯化后與愈創(chuàng)木酚在吡啶/甲苯中反應得白色針狀結晶產物[36]。

4 結論與展望

1,2-轉位重排法因其收率高、安全性好、重排催化劑價廉易得等優(yōu)點，為國內多數(shù)廠家所采用，但工藝上還有許多不足，如?；瘯r以石油醚作溶劑，損耗大、副產物多、安全性不高、縮酮時間長、轉化率偏低，重排時副產的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇未得到回收或充分回收利用等。應加強對每一步反應的進一步優(yōu)化，深挖潛力，提高產品的競爭力。

右旋布洛芬由于起效快，在解熱鎮(zhèn)痛作用上有顯著的優(yōu)點，預計今后用量比布洛芬增長快，國內需要進行重點研究，開發(fā)上市。布洛芬已經30多年臨床使用，療效確切，為最經典的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥之一，具有無可替代的臨床地位，也是少數(shù)規(guī)模超萬噸的藥物之一，但同大多數(shù)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥一樣，布洛芬也有一定的胃腸道刺激副作用，因此也必需大力加強布洛芬衍生物和制劑的研究，以提高療效，減小副作用，提高靶向性。國外有很多成功的實例，如布洛芬吡甲酯、布洛芬精氨酸鹽等。

[1]于鳳麗,趙玉亮,金子林.布洛芬合成綠色化進展[J].有機化學,2003,11(11):1 198-1 204.

[2]郭莉娜,侯仲軻,陳燦,等.不對稱催化反應合成手性藥物的研究進展[J].精細化工中間體,2006,36(2):1-4,10.

[3]李興泰,隋靜,楊賢梅.1-氯乙基-4-異丁苯酮的綠色合成工藝:中國,1807383[P].2006-07-26.

[4]石文平,盧旭軍,李國文.SO42-/Fe2O3-ZrO2-La2O3固體超強酸催化劑及其催化合成縮酮[J].精細石油化工進展,2003,4(10):33-35,85.

[5]舒瑞友.布洛芬產品中重排工藝改進[J].齊魯藥事,2006,25(4):242-243.

[6]Manimaran T,Harkins A E.Process for producing high purity ketones by Friedel-crafts acylation at low temperature:WO,2007044270[P].2007-04-19.

[7]Chaudhari R V,Majeed S A,Seayad J.Process for the preparation of ibuprofen:US,6093847[P].2000-07-25.

[8]Wu T C.Preparation of aralkanoic acids and esters using mixed ligand catalyst:US 5902898[P].1999-05-11.

[9]Elango V.Process for the carbonylation of arylalkyl halides:US,6555704[P].2003-04-29.

[10]Chan A S C,Pai C C.Chiral 4,4'-bis(disubstitutedphosphino)-3,3'-bipyridines,their use in catalysts for asymmetric hydrogenation of 2-arylpropenoic acids and preparation thereof:GB,2332201[P].1999-06-16.

[11]姜標,司玉貴,陳君,等.一種制備2-芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法:中國,1706802[P].2005-12-14.

[12]陳平,劉春華,黃鵬勉,等.布洛芬的制備方法:中國,101456808[P].2009-06-17.

[13]Akbarali P M,Vijayaraj K K,Gani R S,et al.Novel process for producing ibuprofen sodium dihydrate:WO,2005121061[P].2005-12-22.

[14]董雪伶,徐硯珂,李振志.L-精氨洛芬的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(2):58-59.

[15]劉杏敏.一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法:中國,101239901[P].2008-08-13.

[16]王潤玲.一種精氨酸布洛芬鹽的制備方法:中國,101190889[P].2008-06-04.

[17]周金森,廖成竹,馮小龍,等.布洛芬胺鹽的合成與結構表征[J].分析測試學報,2004,23(4):18-21.

[18]宋妮,李英霞,孫雪.一種布洛芬季銨鹽衍生物的合成[J].青島海洋大學學報,2002,32(6):911-913.

[19]劉勇,羅氚蕓,李蕾,等.布洛芬乙酯的分子篩催化合成[J].化學世界,2000,(2):90-92.

[20]向玲,吳貝,鄧勇.酰氯法合成布洛芬吡甲酯工藝的改進[J].華西藥學雜志,2006,21(2):178-179.

[21]王鵬.布洛芬酯、可藥用鹽及其制備工藝以及它的藥物組合物:中國,1640870[P].2005-07-20.

[22]孫禮林,孫玉,汪凌云,等.布洛芬高分子前體藥物及納米微球的合成和表征[J].功能高分子學報,2004,17(1):97-101.

[23]趙秀麗,陳大為,李可欣,等.布洛芬丁香酚酯前體藥物的合成及其水解動力學[J].沈陽藥科大學學報,2006,23(2):70-73.

[24]趙一玫,夏丹,艾彩萍,等.布洛芬衍生物的合成及抗炎活性[J].中國藥物化學雜志,2005,15(6):360-362,366.

[25]魏東芝,趙相國,宋慶訓.一種布洛芬糖衍生物及其制備方法和應用:中國,1683385[P].2005-10-19.

[26]王化錄.布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途:中國,1379037[P].2002-11-13.

[27]宋妮,李英霞,孫雪,等.布洛芬糖衍生物的合成[J].藥學學報,2004,39(2):105-109.

[28]宋妮,李英霞,李春霞,等.一種布洛芬糖綴合物及其制備方法和應用:中國,1513861[P].2004-07-21.

[29]劉鵬,張昱,郭麗.L-天冬氨酸六肽-布洛芬的合成[J].華西藥學雜志,2007,22(1):49-50.

[30]程利,彭莉,郭麗.第一代新型布洛芬樹枝狀化合物的合成[J].華西藥學雜志,2009,24(2):112-114.

[31]Hardy R,Coe P F,Hirst A,et al.Process of resolving phenylpropionicacidsusingα-methylbenzylamine:US,5599969[P].1997-02-04.

[32]單自興.一種(S）-布洛芬的制備方法:中國,1126729[P].2003-11-05.

[33]譚天偉,劉英,王芳.生物催化制備S-布洛芬及S-布洛芬酯的方法:中國,101104861[P].2008-01-16.

[34]Giacomini D,Cainelli G,Galletti P,et al.Process for the preparationofchiral2-arylpropylicalcohols:WO,2008074717[P].2008-06-26.

[35]Young R E,Phan H V,Manimaran T,et al.Racemization process for optically active carboxylic acids or esters thereof:US,5847202,1998-12-08.

[36]朱志宏,鄭良彬,卜振軍.右旋布洛芬愈創(chuàng)木酚酯及其制備方法:中國,101456814[P].2009-06-17.

Advances on the Syntheses of Ibuprofen,Dexibuprofen and Derivatives

Wang Jiahua1，Zheng Tucai2,Wang ping3

(1.Juhua Group Pharmaceutical Factory，Quzhou，Zhejiang 324000;2.Department of Chemical and Pharmaceutical Engineering，West Branch of Zhejiang University of Technology，Quzhou，Zhejiang 324000;3.College of pharmaceutical Scjences,Zhejiang University of Technology,Hang Zhou 310014)

This paper first reviews and comments on six synthetic routes of ibuprofen,namely,migration rearrangement,alcohol carbonylation,alkene carbonylation,alkyl halide carbonylation,alkene catalytic hydrogenation and oxirane rearrangement.Then it summarizes the syntheses and characteristics of ibuprofen derivatives such as l-arginine salt,various esters and amides.The preparation of dexibuprofen and derivatives is then briefly discussed.Migration rearrangement is still the best method for preparing ibuprofen,and the key technical points are emphasized,together with the hope for further research on dexibuprofen and ibuprofen derivatives.

ibuprofen;dexibuprofen;carbonylation;migration rearrangement;resolution;synthesis

TQ 463+.25

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.02.008

2009-01-09；

2010－02－02