奚 卉，周 文 綜述，于紅玖 審校

(1.中國醫(yī)科大學(xué) 七年制91期，遼寧 沈陽 110005 ；2.大連醫(yī)科大學(xué) 第一臨床學(xué)院 特需醫(yī)療部 , 遼寧 大連 116011)

和肽素(copeptin)和血管加壓素(AVP)有共同的前體,在體外較穩(wěn)定，檢測(cè)方法方便可行。研究者首先發(fā)現(xiàn)的是體內(nèi)AVP水平的上升與心絞痛，心肌梗死等心血管疾病預(yù)后呈顯著相關(guān)，但由于AVP的血漿半衰期不足30 min，體外測(cè)定相當(dāng)困難，而和肽素?cái)?shù)量與其正相關(guān)，且穩(wěn)定性好、檢測(cè)方便，故和肽素成為國內(nèi)外研究者的新熱點(diǎn)。

1 和肽素的結(jié)構(gòu)

和肽素由Holwerda[1]在1972年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道: 它是精氨酸加壓素原的C末端的一部分，含有39個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為5000 doL。其包括一個(gè)富含亮氨酸的核心片段。它和AVP的共同前體是含有164 個(gè)氨基酸的血管加壓素原。包括三部分活性片段，AVP(pre-provasopressin 20～28)、Copeptin (pre-provasopressin 126～164)以及NeurophysinⅡ(pre-provasopressin 32～124)。和肽素與AVP等摩爾量釋放。

2 和肽素的功能

和肽素的生理功能目前尚未十分清楚。Nagy等[2]在1988年曾報(bào)道和肽素可能具有刺激催乳素(PRL)釋放的作用。2004年Barat等[3]研究顯示：和肽素極大程度上可能是通過鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)的作用，輔助錯(cuò)誤折疊單體發(fā)生重新折疊，從而保證其生物學(xué)效應(yīng)穩(wěn)定。和肽素在AVP的成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)以及對(duì)精氨酸加壓素原的細(xì)胞內(nèi)加工等方面也起一定作用。

3 和肽素的測(cè)定

AVP作為與冠心病，心力衰竭等常見疾病相關(guān)的肽類首先被研究者注意，但由于其不穩(wěn)定、檢測(cè)方法復(fù)雜，難以在臨床推廣應(yīng)用。具體原因如下：循環(huán)中90%以上的AVP與血小板結(jié)合，故通過放射免疫法測(cè)定的AVP含量由于與血小板的相關(guān)性而不精確, 而這一問題的解決方法(同時(shí)測(cè)量血漿及血小板AVP水平)可行性差[4，5]；AVP入血后生物半衰期短, 一般<30 min；AVP在體外穩(wěn)定性差，-20℃下儲(chǔ)存仍不能保證其穩(wěn)定；AVP相對(duì)分子量小，敏感度較高的酶聯(lián)免疫法亦不適用。與AVP相比，和肽素的檢測(cè)方便可行[6]：室溫下和肽素在血漿或血清中可穩(wěn)定存在7 d , 4℃時(shí)，在加乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸櫞酸的血漿中可維持14 d；與AVP相比檢測(cè)所需標(biāo)本量少: 和肽素檢測(cè)只需要50 μL的血漿, AVP則需要至少1 mL血漿；檢測(cè)方法簡(jiǎn)便快捷: 和肽素可通過放射免疫測(cè)定法迅速而方便檢測(cè)，3 h即可出結(jié)果，且敏感度高。同時(shí)，和肽素和AVP良好的相關(guān)性使得和肽素的測(cè)定可替代AVP：Jochberger等[7]證明，健康人群及危重患者的血漿和肽素和AVP水平顯著相關(guān)；Szinnai等[8]更進(jìn)一步證明在水電解質(zhì)紊亂的機(jī)體狀態(tài)下和肽素與AVP變化一致。 Morgenthaler等[9]對(duì)359名健康者和肽素水平檢測(cè)結(jié)果顯示其平均值為412 pmoL/L(范圍在1～13.8 pmol/L, 95%可信區(qū)間在410～414 pmol /L)。上述研究結(jié)果均支持和肽素可能成為臨床上常規(guī)測(cè)量循環(huán)中AVP水平良好的替代物。

4 和肽素與腦鈉肽的比較

腦鈉肽(BNP)首先是由日本學(xué)者M(jìn)atsudo等于1988年從豬腦分離出來而得名，而腦鈉肽實(shí)際上主要是從心室分泌，由32個(gè)氨基酸組成的一種心臟循環(huán)激素，左室延展及室壁張力對(duì)腦鈉肽的釋放具有調(diào)節(jié)作用。腦鈉肽水平增高可見于充血性心力衰竭、高血壓病左室肥厚、急性心肌梗死(acute myocardic infarction，AMI)等疾病，特別是對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后具有均有很重大的意義。和肽素作為一個(gè)新出現(xiàn)的心力衰竭的標(biāo)志物，其預(yù)測(cè)價(jià)值是否比腦鈉肽大尚有待于研究。觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，多數(shù)研究表明此二者意義與重要性相近。也有研究者認(rèn)為和肽素在某些方面有一定優(yōu)勢(shì)：Neuhold等[10]認(rèn)為和肽素對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者病死率的預(yù)測(cè)優(yōu)于腦鈉肽。Neuhold等最近又提出觀點(diǎn)認(rèn)為慢性心衰患者的和肽素與腦鈉肽等神經(jīng)激素水平對(duì)各種原因所致的死亡有相同的預(yù)測(cè)價(jià)值。而Dieplinger等[11]對(duì)251例以呼吸困難為主訴的患者進(jìn)行研究，測(cè)定了腦鈉肽, MR-proANP, 和肽素等10種標(biāo)記物，在137例最后確診為心力衰竭為呼吸困難原因的患者中，此10種標(biāo)記物均升高，但只有腦鈉肽, MR-proANP是以呼吸困難為主訴的心力衰竭個(gè)體的獨(dú)立診斷標(biāo)記。

5 和肽素在冠心病中的臨床應(yīng)用

炎癥反應(yīng)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定,繼之血栓形成,冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞而引起心肌缺血是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的主要發(fā)病機(jī)制。ACS包括急性心肌梗死(AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，其中AMI又分為ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。AMI后患者的生存時(shí)間在很大程度上取決于是否會(huì)繼發(fā)心力衰竭。Kelly等[12]對(duì)274例AM I患者進(jìn)行平均155d的隨訪的研究結(jié)果表明, 和肽素與心梗后左室功能障礙、心室容積、心室重構(gòu)和臨床心力衰竭相關(guān)。Khan等[13]在1項(xiàng)前瞻性單中心研究(LAMP研究)中對(duì)980例急性心肌梗死(AMI)患者進(jìn)行臨床隨訪調(diào)查, 平均隨訪342 d, 主要終點(diǎn)為死亡和心力衰竭, 次要終點(diǎn)為再梗死。患者在入院時(shí)血漿和肽素平均值水平在隨訪死亡者與幸存者分別為1815 pmoL/L和615 pmoL/L(P<0.005),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明入院時(shí)血漿和肽素水平與患者病死率和心衰等事件發(fā)生密切相關(guān)。入院后血漿和肽素水平在AMI后1～2 d內(nèi)開始始升高，3～5 d達(dá)到平臺(tái)期。與AMI后無癥狀存活的患者相比，繼發(fā)了心力衰竭的患者血漿和肽素水平明顯升高。在以血漿NT-proBNP進(jìn)行危險(xiǎn)分層后的患者中間，血漿和肽素水平越高，預(yù)后越差。Reichlin等[14]對(duì)487例于急診室表現(xiàn)出AMI癥狀的患者進(jìn)行和肽素水平測(cè)定，同時(shí)有兩位心內(nèi)科專家根據(jù)可獲得的所有資料作出診斷(兩位專家診斷過程遵循盲法)，最后有81例確診為AMI，研究提示和肽素和肌鈣蛋白T水平的聯(lián)合檢測(cè)可快速可靠的除外AMI的診斷。Dieplinger等[11]認(rèn)為加壓素系統(tǒng)在冠心病發(fā)生后會(huì)被激活，和肽素水平上升，在實(shí)行PTCA或放置支架后尤為明顯。血漿和肽素水平測(cè)定對(duì)冠心病患者的早期干預(yù)有重要意義[15,16]。國內(nèi)的研究也顯示[17]和肽素水平可反應(yīng)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度, 3支病變或左主干病變患者腦鈉肽和和肽素水平明顯高于1支和2支病變患者,雖然無左主干病變的1支和2支病變者之間血漿和肽素水平無明顯差異,但相關(guān)性分析顯示血漿和肽素水平與冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)呈正相關(guān)(r分別為0.512, 0.568) ,與冠狀動(dòng)脈造影Gensini積分呈正相關(guān)(r分別為0.523, 0.602) ,可見和肽素水平可反映冠心病臨床嚴(yán)重程度和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。以上均提示和肽素是一新的具預(yù)后價(jià)值的急性AMI標(biāo)記物，其檢測(cè)可以為冠心病患者提供預(yù)后信息。

6 和肽素在心力衰竭中的臨床應(yīng)用

心力衰竭時(shí)，心室壁張力增加，心室肌腦鈉肽分泌增加，使血漿中腦鈉肽水平升高，其升高程度與心衰的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。AVP有垂體分泌，具有抗利尿和周圍血管收縮的生理作用。AVP的釋放受心房牽張力的調(diào)控。心力衰竭時(shí)心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應(yīng)的調(diào)控，使血漿AVP水平上升。Stoiser等[18]對(duì)268例心力衰竭患者進(jìn)行了15.8個(gè)月的隨訪，測(cè)定了其血漿和肽素，腦鈉肽的水平，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn): 和肽素對(duì)心力衰竭患者的再住院和死亡等預(yù)后的判斷方面有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gegenhuber等[19]對(duì)137例急性加重期心力衰竭患者進(jìn)行了1年的隨訪，以全因死亡率作為研究的終點(diǎn)，卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)和受試者工作特征曲線(receive operating characteristic curve，ROC)生存分析的結(jié)果顯示，和肽素在對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的判斷方面與BNP有著相似的效果。Neuhold等[10]在對(duì)786例心力衰竭患者的1年隨訪發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者病死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。對(duì)于NYHAⅣ級(jí)的心力衰竭患者，雖然血清腦納肽水平對(duì)病死率的預(yù)測(cè)作用較強(qiáng)，但和肽素仍舊可以提供較大的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)AMI后心力衰竭病人研究發(fā)現(xiàn)，此類人群和肽素水平的上升對(duì)心力衰竭的發(fā)生率及預(yù)后有顯著意義，甚至強(qiáng)于腦鈉肽和NT-proBNP[20,21]。

7 結(jié) 語

作為血漿AVP水平的替代物，和肽素近幾年受到相關(guān)專業(yè)研究者的關(guān)注。和肽素可能既是診斷參數(shù)又是生物標(biāo)記[11,20]。隨著對(duì)冠心病、心力衰竭機(jī)制的了解、各種生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及分子生物學(xué)檢測(cè)手段的發(fā)展，和肽素的診斷及預(yù)后判斷作用也逐漸顯示出重要性及可行性。它和腦鈉肽的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)心衰的臨床診斷可能有重要價(jià)值。同時(shí)，對(duì)和肽素生理功能的了解仍需進(jìn)一步研究。其具體臨床應(yīng)用有賴于多國研究者進(jìn)行大規(guī)模研究實(shí)驗(yàn)，和肽素與AVP的關(guān)系與相互作用等問題也尚需進(jìn)一步研究。

[1] Holwerda DA. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries I isolation and characterization[J]. Eur J Biochem, 1972,28: 334-339.

[2] Nagy G, Mulchahey JJ, Smyth DG, et al. The glycopeptides moiety of vasopressinneurophysin precursor is neurohypophysial prolactin releasing factor[J].Biochem Biophys Res Commun, 1988,151: 524-529.

[3] Barat C, Simpson L, Breslow E. Properties of human vasopressin precursor constructs: Inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus[J].Biochemistry, 2004,43: 8191-8203.

[4] Katan M，Morgenthaler NG, Dixit KC, et al．Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test and a novel copeptin assay[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007,92(7)：2640-2643．

[5] Preibisz JJ , Sealey JE, Laragh JH, et al. Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure[J]. Hypertension, 1983,5:1129-1138.

[6] Morgenthaler NG, Struck J , Alonso C, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable pep tide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006,52(1):112-119.

[7] Jochberger S, Morgenthaler NG，Mayr VD，et al．Copeptin and arginine vasopressin concentrations in critically ill patients[J]．J Clin Endocrinol Metab，2006，9l(11)：4381-4386．

[8] Szinnai G, Morgenthaler NG, Berneis K，et al．Changes in plasma copeptin, the c-terminal portion of arginine vasopressin during water deprivation and excess in healthy subjects[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1)：3973-3978．

[9] Morgenthaler NG, Struck J , Bergmann A, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable pep tide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006，52(1):112-119.

[10] Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G,et al．Comparison of copeptin，type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease[J]．J Am Coll Cardiol,2008，52(4)：266-272．

[11] Dieplinger B, Gegenhuber A, Haltmayer M, et al. Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilised heart failure in patients with shortness of breath[J].Heart.，2009,95(18):1508-1513.

[12] Kelly D, Squire IB，Khan SQ, et al. C-terminal provasopressin(copeptin)is associated with left ventricular dysfunction, remodeling, and clinical heart failure in survivors of myocardial infarction[J]．J Card Fail,2008，14(9)：739-745．

[13] Khan SQ, Dhillon OS, Obrien RJ, et al. C - terminal provasop ressin ( copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester acute myocardial infarction peptide (LAMP) study[J]. Circulation, 2007,115: 2103-2110.

[14] Reichlin T, Hochholzer W, Stelzig C, et al. Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2009 ,54(1):60-68.

[15] M?ckel M, Danne O, Müller R, et al. Development of an optimized multimarker strategy for early risk assessment of patients with acute coronary syndromes[J].Clin Chim Acta，2008,393:103-109.

[16] Chai SB, Hui YM, Li XM, et al.Plasma levels of copeptin in patients with coronary heart disease[J].Heart Vessels. 2009，24(2):79-83.

[17] 王曉艷，楊侃，孫明，等. 腦鈉肽、和肽素和高敏C反應(yīng)蛋白與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性[J].中國動(dòng)脈硬化雜志,2009,17(3):229-231.

[18] Stoiser B, Mortl D, Hnlsmann M, et al．Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure[J]．Eur J clin Invest, 2006,36(11)：771-778．

[19] Gegenhuber A, Struck J, Dieplinger B．et al．Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide，mid-regional pro-adrenomedullin, and Copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure[J].J Card Fail,2007，13(1)：42-49．

[20] Tolg R,WittM, Schwarz B, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention-the PASSAT Study[J]. Clin Res Cardiol，2006,95:31-41.

[21] Staub D, Nusbaumer C, Zellweger MJ, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the detection of myocardial ischemia[J]. Am Heart J，2006,151:1223-1230.