唐仕歡，陳建新，楊洪軍，黃璐琦△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

證候、方劑是中醫(yī)藥研究中的兩大關(guān)鍵科學(xué)問題，二者密切相關(guān)，研究方劑必然涉及證候，研究證候又必然與方劑關(guān)聯(lián)。如何將二者作為整體，研究其相關(guān)的科學(xué)規(guī)律，成為中醫(yī)藥發(fā)展的瓶頸問題之一。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，復(fù)雜性科學(xué)、信息學(xué)等學(xué)科的提出，為方證相關(guān)的研究支起了廣闊的理論空間。復(fù)雜性科學(xué)中的熵方法在自然科學(xué)和社會(huì)科學(xué)的研究中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，將熵的理論方法引入到證候、方劑相關(guān)性研究中，有望發(fā)現(xiàn)它們各自內(nèi)涵和其關(guān)系的實(shí)質(zhì)，對(duì)中醫(yī)辨證論治的科學(xué)闡述具有重要的理論意義和實(shí)踐價(jià)值。由此，證-熵-方——中醫(yī)藥研究的新領(lǐng)域也應(yīng)運(yùn)而生。

1 證-熵-方產(chǎn)生的背景

隨著中醫(yī)證候、方劑等關(guān)鍵科學(xué)問題的提出，國家科技部先后啟動(dòng)了國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目“方劑關(guān)鍵科學(xué)問題研究”、“方劑配伍規(guī)律研究”、“證候規(guī)范與疾病、方劑相關(guān)的基礎(chǔ)研究”。應(yīng)用多學(xué)科的方法開展中醫(yī)研究，主要經(jīng)旨在于通過中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)的交叉，用現(xiàn)代科學(xué)方式來闡釋中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵。

辨證論治是中醫(yī)理論的核心，“方證相關(guān)”是中醫(yī)辨證論治學(xué)術(shù)體系中的重要命題，其所蘊(yùn)含的方與證之間的相依互動(dòng)性，不僅是認(rèn)識(shí)方劑學(xué)特征、臨床用方的邏輯基礎(chǔ)，也是中醫(yī)方證現(xiàn)代研究中思路取向的重要邏輯依據(jù)，具有多維數(shù)性、多參數(shù)性、多關(guān)系性、多判據(jù)性、多功能性、所用知識(shí)的多學(xué)科性，構(gòu)成了復(fù)雜系統(tǒng)。面對(duì)證候和方劑之間的這種高度復(fù)雜關(guān)系，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)的相關(guān)性系數(shù)分析方法已無法準(zhǔn)確刻畫它們之間的關(guān)系，由此統(tǒng)計(jì)方法的局限性影響了中醫(yī)方證的現(xiàn)代化研究。

為揭示方證相關(guān)的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，尋找合適的相關(guān)性度量方法勢(shì)在必行，鑒于此，用復(fù)雜系統(tǒng)的方法理論來研究中醫(yī)方證呼之即出。2002年，“證·熵·方相關(guān)科學(xué)規(guī)律的研究——中風(fēng)病之體現(xiàn)”項(xiàng)目得到了國家自然基金委的資助;2004年，該課題組在《中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了“‘熵’在中醫(yī)方證研究中的運(yùn)用”一文，在總結(jié)熵理論的基礎(chǔ)上，首次提出運(yùn)用熵理論進(jìn)行中醫(yī)方證相關(guān)研究的設(shè)想，并探討了證、熵、方結(jié)合的原理與前景［1］。隨后，該研究組成員以中風(fēng)病為范例，通過實(shí)踐表明［2、3］，該方法不僅可以應(yīng)用證候與方劑之間的相關(guān)性研究，還可以研究證候與證候之間、證候與癥狀之間、方劑中藥物與藥物之間、配伍中成分與成分之間的關(guān)系。至此，一種研究中醫(yī)證候、方劑及其相關(guān)性的新領(lǐng)域——證-熵-方初步形成。

2 證-熵-方的數(shù)理基礎(chǔ)

熵最初是一個(gè)熱力學(xué)概念，它經(jīng)香農(nóng)(C.E.Shannon)之手與信息緊緊相連，為熵的熱力學(xué)進(jìn)入信息科學(xué)、生命科學(xué)等當(dāng)代前沿科學(xué)鋪平道路，并產(chǎn)生了生物信息學(xué)、神經(jīng)信息學(xué)等一批新學(xué)科。研究實(shí)踐表明，熵是刻畫復(fù)雜系統(tǒng)復(fù)雜性的非常好的度量，用熵來度量證候和方劑之間的相關(guān)性，能精確刻畫證候和方劑之間高度非線性的關(guān)系。

在證-熵-方研究領(lǐng)域中，揭示證候、方劑及其相互之間的內(nèi)在相關(guān)性的熵方法包括無監(jiān)督聚類方法、相關(guān)分析方法、綜合評(píng)價(jià)方法等。無監(jiān)督聚類方法又有常用的k均值聚類方法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法、基于擴(kuò)展熵的無監(jiān)督聚類、無監(jiān)督高階Boltzmann機(jī)等;相關(guān)分析方法有常用的相關(guān)分析方法、貝葉斯參數(shù)估計(jì)方法、離散變量與連續(xù)變量的互信息、關(guān)聯(lián)度系數(shù)法等;綜合評(píng)價(jià)方法有主成分分析方法、熵值綜合評(píng)價(jià)方法、非線性主成分分析法等。以下簡要介紹證-熵-方領(lǐng)域中最常用的幾種方法。

2.1 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法

復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法是一種改進(jìn)的聚類方法，它不但能快速聚類，而且能夠?qū)崿F(xiàn)一個(gè)變量在不同的類里面出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)“柔性”分割，改進(jìn)了傳統(tǒng)聚類方法“剛性”分割的缺點(diǎn)，使之更符合中醫(yī)藥的理論。其工作原理是基于改進(jìn)的互信息，改進(jìn)成公式(1)所示:

其中Po(i，j)表示2個(gè)變量Xi和Xj的陽性出現(xiàn)頻率，b是大于1的實(shí)數(shù)，是懲罰系數(shù)。δ是閾值。選取合適的閾值不但可以把正相關(guān)和負(fù)相關(guān)分開，而且可以避免一些錯(cuò)誤數(shù)據(jù)帶來的干擾。基于改進(jìn)的互信息，我們提出了變量的“親友團(tuán)”的概念。

我們這里只算出兩兩變量之間改進(jìn)的互信息，這樣就形成一個(gè) N ×的矩陣，記為 T=(Δμ′(i，j))。對(duì)角線的元素表示變量自己與自己的互信息，設(shè)置為0。一般的方法都是選擇一個(gè)全體的閾值來確定是否相關(guān)，但是這種做法有點(diǎn)“剛性”，而且這個(gè)閾值的確定帶有太大的主觀性而且太絕對(duì)。所以我們這里采取一種相對(duì)的做法，選定一個(gè)特定的變量i，在集合 Set(i)={Δμ′(i，j)，j=1，2，…，j≠i，…，N}中取出值最大的前Z1≤Z≤N－1)個(gè)變量，形成一個(gè)有Z個(gè)元素的集合，記作D(i)。Z一般相對(duì)N來說是很小的，所以這個(gè)集合可以叫做變量i的“親友團(tuán)”，因?yàn)槠渲械拿總€(gè)元素都與i很相關(guān)。

得到每個(gè)變量的“親友團(tuán)”，就可以通過熵聚類算法獲得聚類。

對(duì)每個(gè)變量，我們都取它們各自的“親友團(tuán)”D(i)，i=1，2…N。如果2個(gè)變量互相在各自的親友團(tuán)里面，那么我們就認(rèn)為這2個(gè)變量是強(qiáng)相關(guān)的。

數(shù)學(xué)描述就是:變量i和j是強(qiáng)相關(guān)當(dāng)且僅當(dāng)i∈D(j)且 j∈D(i)。

只有強(qiáng)相關(guān)才能聚在一起。以此類推，3個(gè)變量聚在一類里的當(dāng)且僅當(dāng)任意2個(gè)變量都是強(qiáng)相關(guān)的。由于Z是有限的，所以這個(gè)算法肯定收斂。類的個(gè)數(shù)是算法自動(dòng)確定的，是變量個(gè)數(shù)N和“親友團(tuán)”個(gè)數(shù)Z的函數(shù)。

2.2 離散變量與連續(xù)變量的互信息方法

系統(tǒng)有n個(gè)特征變量X1，X2…Xn，所有的特征變量被映射到J類，類變量用C表示。統(tǒng)計(jì)推理的一個(gè)重要的任務(wù)就是在只有隨機(jī)樣本的情況下確定連續(xù)變量的概率密度函數(shù)。當(dāng)條件概率被指定為某種概率分布后，問題將簡化很多。概率分布的參數(shù)可以根據(jù)貝葉斯估計(jì)方法利用隨機(jī)樣本來確定。

離散變量的密度函數(shù)可通過統(tǒng)計(jì)得到，即

變量Xi和C=j的聯(lián)合概率密度函數(shù)為:

變量Xi的邊緣概率分布為

變量Xi和C的互信息為

其中，H(Xi)根據(jù)式(4)計(jì)算。

2.3 關(guān)聯(lián)度系數(shù)法

關(guān)聯(lián)度系數(shù)法主要用基于Shannon熵的互信息表示，其數(shù)理基礎(chǔ)如下:

設(shè)n個(gè)特征變量用 X1，X2，…，Xn表示，其概率密度函數(shù)分別為 p(x1)，p(x2)，…，p(xn)，Ωi是變量Xi，i=1，2，…，n 的定義域，Xi和 Xj的聯(lián)合概率分布密度是 p(xi，xj)，i=1，2，…，n，j=1，2，…，n，當(dāng)變量Xi，i=1，2，…，n 是離散變量時(shí)，變量 Xi的 Shannon熵可寫成

當(dāng)變量 Xi，i=1，2，…，n 和 Xj，j=1，2，…，n 都是離散變量時(shí)，聯(lián)合熵為

聯(lián)合熵可以推廣到N≤n個(gè)變量的情況。

則Xi與Xj之間的互信息表示為

3 證-熵-方的研究進(jìn)展

證-熵-方領(lǐng)域中的方法不僅可以研究證候與方劑之間的相關(guān)性，還可以研究證候與證候、證候與癥狀等之間的關(guān)系。目前，運(yùn)用熵理論方法進(jìn)行研究的證-熵-方領(lǐng)域主要體現(xiàn)在證候研究、方劑研究、方證相關(guān)研究和疾病、證候、方劑相關(guān)規(guī)律研究等幾個(gè)方面。

3.1 證候研究

證候研究一直是中醫(yī)理論研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，以往大多屬于定性研究，定量的相關(guān)性研究也都是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的線性相關(guān)研究，而證候與癥狀之間不是簡單的線性關(guān)系，因此必須用非線性方法對(duì)證候與癥狀、體征的相關(guān)性進(jìn)行定量研究，為中醫(yī)辨證提供客觀標(biāo)準(zhǔn)。

將復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法應(yīng)用到中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究中已經(jīng)得到廣泛開展，并呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。該方法遵照數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，不對(duì)數(shù)據(jù)做剛性先行分割，依據(jù)數(shù)據(jù)內(nèi)在關(guān)聯(lián)進(jìn)行自主聚類，可以無監(jiān)督地處理多變量、多層次上的復(fù)雜數(shù)據(jù)，對(duì)于提取中醫(yī)證候相關(guān)癥狀并分析癥狀之間的非線性相關(guān)關(guān)系具有重要應(yīng)用價(jià)值。如有學(xué)者將493例臨床短暫性腦缺血發(fā)作患者隨機(jī)分為運(yùn)算組(370例)和考核組(123例)，以基于熵的復(fù)雜系統(tǒng)分劃方法提取運(yùn)算組患者癥狀信息，確立了不同癥狀對(duì)證候診斷的貢獻(xiàn)度，建立了診斷閾值［4］。以同樣的方法對(duì)動(dòng)脈硬化性腦梗死中醫(yī)證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，得出同樣相似的結(jié)論［5］。應(yīng)用此方法對(duì)腦絡(luò)瘀阻臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明眩暈、肢體麻木、頭痛、健忘是腦絡(luò)瘀阻的基本癥狀，同時(shí)，證候之間關(guān)聯(lián)度分析還顯示，痰濁與血瘀也存在關(guān)聯(lián)性［6］。該方法還成功應(yīng)用到冠心病心絞痛［7、8］、血管內(nèi)皮功能障礙［9］、中風(fēng)?。?0］、動(dòng)脈硬化閉塞癥［11］等疾病的中醫(yī)證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)研究中。

證候的宏觀子集指對(duì)證候辨證有關(guān)的四診信息，即醫(yī)生通過望、聞、問、切4個(gè)手段獲取到的病人的宏觀信息，包括癥狀、舌象、脈象等信息。與宏觀子集對(duì)應(yīng)，證候的微觀子集指理化指標(biāo)或分子、細(xì)胞層次的指標(biāo)，如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等。如何探討證候與宏觀子集、微觀子集以及通過這些子集反映出證候與疾病的相關(guān)性是中醫(yī)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用丞待解決和深入研究的問題。有學(xué)者利用離散變量與連續(xù)變量的互信息方法，根據(jù)900例血瘀證臨床病歷數(shù)據(jù)，在這些病歷中，記錄了23個(gè)理化指標(biāo)，利用這些臨床病歷定量分析這些證候亞型與理化指標(biāo)之間的相關(guān)性［12］。

3.2 方劑研究

古今臨床醫(yī)家記載了數(shù)以萬計(jì)的療效確切的方劑，這些方劑仍然在中醫(yī)臨床中大量應(yīng)用，而且成為中藥新藥研發(fā)的主要來源。如何有效利用古今文獻(xiàn)資料，既可繼承名醫(yī)、名家、名方的精髓，又可確保臨床療效的準(zhǔn)確性，是中醫(yī)藥行業(yè)普遍關(guān)注、期待解決的問題。引進(jìn)新方法，從浩如煙海的數(shù)據(jù)中快速挖掘出針對(duì)病證具有療效確切的中藥核心組合是解決這一問題的前提和關(guān)鍵。

由于中醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中的方劑數(shù)據(jù)同樣具有離散型的，又有連續(xù)型和混合型的特點(diǎn)，因此基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法非常適合作為中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)的篩選方法。此方法具有兩方面的顯著優(yōu)勢(shì):一方面，可以定性、定量地挖掘出藥物之間、病-證-癥-藥之間的相關(guān)性;另一方面，可以挖掘出名醫(yī)名家經(jīng)驗(yàn)的核心組合，還可以挖掘出隱藏于方劑配伍之中被臨床醫(yī)家所重視的核心組合。我們運(yùn)用熵方法定量描述中風(fēng)病方劑中每2味中藥之間的關(guān)聯(lián)度。結(jié)果表明，有341對(duì)中藥組合的關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.1以上，其中185對(duì)中藥組合具有明確的中醫(yī)理論依據(jù)，提出熵方法能有效分析中藥之間的關(guān)聯(lián)度［13］。在此基礎(chǔ)上，對(duì)關(guān)聯(lián)度較高的藥物進(jìn)行了相應(yīng)分類及中醫(yī)藥學(xué)理論闡述，與中醫(yī)臨床實(shí)踐吻合，并具有指導(dǎo)意義［14］。后續(xù)的研究進(jìn)一步證實(shí)表明，證-熵-方領(lǐng)域中的熵方法將是中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)的有力工具，呈現(xiàn)出良好的發(fā)展趨勢(shì)。

3.3 方證相關(guān)性研究

“方證相關(guān)”是中醫(yī)辨證論治學(xué)術(shù)體系和方劑學(xué)中的一個(gè)重要邏輯命題，經(jīng)過近幾十年的努力，取得了一定進(jìn)展。但是由于涉及面廣、因素復(fù)雜、層次多等特點(diǎn)，一直沒有突破性進(jìn)展。這就促使人們尋求并引進(jìn)新的理論工具，揭示方證相關(guān)的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

熵可以度量任意形式變量的不確定性，基于熵的關(guān)聯(lián)度法可以度量任意統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，包括線性和非線性可以有效解決證候與方劑的相關(guān)性問題。為此，有學(xué)者運(yùn)用信息熵的方法，對(duì)中國古代中風(fēng)病的中醫(yī)文獻(xiàn)進(jìn)行證候與方劑相關(guān)性的定量分析，確定證候與方劑之間的關(guān)聯(lián)度。結(jié)果表明:用基于熵的關(guān)聯(lián)度法來定量分析證、方之間的相關(guān)性是可行的。用同樣方法對(duì)389例中風(fēng)病人古代醫(yī)案進(jìn)行研究，采用現(xiàn)行的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果進(jìn)一步表明其應(yīng)用的可行性。

3.4 疾病、證候、方劑關(guān)聯(lián)規(guī)律研究

病證結(jié)合是目前中醫(yī)證候規(guī)范化的主要方法，即把中醫(yī)的核心——證候放在具體的西醫(yī)疾病背景下研究。中醫(yī)是通過方劑對(duì)證候的干預(yù)達(dá)到治療疾病(指西醫(yī)疾病)的目的。方劑、證候、疾病在辨證論治體系中密切相關(guān)，解讀三者的相關(guān)性是揭示辨證論治科學(xué)內(nèi)涵的關(guān)鍵。

已有學(xué)者選取缺血性中風(fēng)病為范例進(jìn)行了相應(yīng)的研究。如根據(jù)此疾病中存在著“風(fēng)，火，痰，瘀，虛”的確切的證候類型，通過文獻(xiàn)研究確定納入的方劑，通過Foxpro軟件錄入數(shù)據(jù)庫，然后利用基于熵的互信息方法分別算出證候與方劑之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，組成方劑的中藥之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，以及各個(gè)中藥與證候之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)［2］。在收集臨床病例的基礎(chǔ)上，應(yīng)用信息熵的概念分析了中風(fēng)病證候、治法隨時(shí)間變化的過程，并詳細(xì)研究了中風(fēng)病證候與證候、證候與治法、證候與藥物、藥物與藥物之間的相關(guān)性。

傳統(tǒng)中醫(yī)重視的是證候療效，而現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)重視疾病療效，因此評(píng)價(jià)方劑的療效應(yīng)該從證候效應(yīng)與疾病效應(yīng)兩方面著手。以方劑為切入點(diǎn)，進(jìn)行方劑證候效應(yīng)與疾病效應(yīng)關(guān)聯(lián)規(guī)律的研究，不僅可以篩選出對(duì)方劑敏感的證候、疾病指標(biāo)，而且可以定量描述證候指標(biāo)與疾病指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性，避免指標(biāo)的泛化，容易發(fā)現(xiàn)規(guī)律［1］。對(duì)眾多的因素或指標(biāo)進(jìn)行科學(xué)的綜合，形成合理的綜合指標(biāo)，才有利于實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的客觀描述和評(píng)價(jià)?！白C-熵-方”的方法可以針對(duì)評(píng)價(jià)過程中出現(xiàn)的大量非線性數(shù)據(jù)進(jìn)行定量描述，從而揭示方劑證候效應(yīng)與疾病效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，為闡述疾病、證候、方劑之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律奠定基礎(chǔ)。

4 展望

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，多學(xué)科交叉研究的不斷開展與融合，復(fù)雜性科學(xué)和信息學(xué)等介入中醫(yī)藥研究之中，為疾病、證候、方劑及其之間的相關(guān)性研究提供了廣闊的發(fā)展空間。證-熵-方領(lǐng)域中的方法具有信息全面、可靠性高、能進(jìn)行定量比較等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)證候、方劑及其相關(guān)性研究，并取得了一定的研究成果。在研究進(jìn)一步深入的過程中，一方面，證-熵-方領(lǐng)域中方法的不斷改進(jìn)將拓展熵方法理論的應(yīng)用范圍;另一方面，證-熵-方領(lǐng)域的不斷擴(kuò)大，不僅更多地應(yīng)用于證候、方劑及其相關(guān)性研究，還將在中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)繼承、中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)、配伍的核心成分組合、組分效應(yīng)規(guī)律、中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)等方面開展研究，相信一定會(huì)呈現(xiàn)更加廣闊的應(yīng)用前景。

［1］楊洪軍，趙亞麗，劉艷驕，等.“熵”在中醫(yī)方證研究中的運(yùn)用［J］. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10(9):16-19.

［2］趙亞麗.一類復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法研究［D］.中國科學(xué)院研究生院博士論文，2005.

［3］孫占全.復(fù)雜系統(tǒng)建模——一類智能計(jì)算模型及其應(yīng)用研究［D］.中國科學(xué)院研究生院博士論文，2007.

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［11］高懷林，吳以嶺，賈振華.基于熵的復(fù)雜系統(tǒng)分劃方法在動(dòng)脈硬化閉塞癥中醫(yī)證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)研究中的應(yīng)用［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(11):2254-2256.

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［14］唐仕歡，趙亞麗，楊洪軍，等.中風(fēng)病方劑中常用藥對(duì)的研究［J］. 中華中醫(yī)藥雜志，2007，22(1):30-33.