高路 周行濤

·臨床研究·

消旋山莨菪堿對人眼調節(jié)和瞳孔的影響

高路 周行濤

目的觀察0.5%消旋山莨菪堿對人眼調節(jié)及瞳孔大小的影響。方法將44例7～17歲屈光不正患者分為復方托吡卡胺組及消旋山莨菪堿組，采用開放視野自動驗光儀測量右眼注視不同距離(6.0、0.5、0.25、0.17 m)視標干預前后的調節(jié)刺激反應。采用眼前節(jié)相干光斷層掃描儀測量消旋山莨菪堿組在0、-2、-4、-6 D調節(jié)狀態(tài)下干預前后右眼眼前節(jié)生物學指標的變化。結果復方托吡卡胺組干預前后調節(jié)刺激反應曲線斜率變化有統計學意義(t=15.281，P=0.000)，消旋山莨菪堿組差異無統計學意義(t=1.865，P=0.692)。消旋山莨菪堿組干預前后前房深度均呈遞減變化(F值分別為20.17及28.10，Plt;0.05)；晶狀體厚度均呈遞增變化(F=35.86及26.70，Plt;0.05)；干預前隨調節(jié)增強瞳孔大小呈遞減變化(F=5.60，Plt;0.05)，干預后瞳孔未隨調節(jié)變化發(fā)生改變(F=1.22，P=0.321)。結論0.5%消旋山莨菪堿有擴瞳作用，調節(jié)麻痹作用極弱。(中國眼耳鼻喉科雜志，2010，10：215-217)

消旋山莨菪堿； 調節(jié)刺激反應曲線； 瞳孔直徑； 前房深度； 晶狀體厚度

山莨菪堿是一種傳統的消化內科藥物，近幾年眼用制劑0.5%消旋山莨菪堿滴眼液逐漸應用于眼科臨床。本研究觀察消旋山莨菪堿應用前后的人眼刺激反應及相應生物學指標的變化，以了解其調節(jié)人眼和對瞳孔的影響。

1 資料與方法

1.1 資料 2008年7月因視力不良就診我科的屈光不正患者44例，其中男性36例，女性8例；年齡7～17 歲，平均(11.39±2.99)歲。球鏡屈光度范圍為-6.75～+1.00 D，平均等效球鏡值(-1.98±2.04)D。根據入組順序編號，單號的22例為消旋山莨菪堿組(組1)，年齡(12.90±3.49)歲，等效球鏡值(-2.51±2.30)D；雙號的22例為復方托吡卡胺組(組2)，年齡(11.39±3.02)歲，等效球鏡值(-1.53±1.71)D。組1采用0.5%消旋山莨菪堿滴眼液，組2采用復方托吡卡胺滴眼液(0.5%托吡卡胺和0.5%去氧腎上腺素)。

1.2 方法 測量前小瞳驗光，按最佳矯正視力最低度數予以配鏡處方。利用開放視野紅外線自動驗光儀(WAM-5500，精工公司，日本)測量復方托吡卡胺組及消旋山莨菪堿組調節(jié)刺激反應。測量時由固定兩位檢查者操作，被觀察者配戴全矯試戴鏡架，按配鏡處方予以試戴鏡片，一位檢查者協助被觀察者準確擺放頭位，使其額和頦部緊貼于儀器的托架。另一位檢查者用擋板遮蓋被觀察者左眼，矚其右眼注視不同距離視標(儀器附帶十字形視標)，按6.0、0.5、0.25、0.17 m順序測量右眼調節(jié)反應，每次測量3次，取平均值。測量時矚被觀察者集中注意力觀察視標，待其報告視標最清晰時再予以測量。

利用眼前節(jié)相干光斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT；蔡司公司，德國)內置負透鏡誘導調節(jié)程序，測量消旋山莨菪堿組在0、-2、-4、-6 D調節(jié)刺激狀態(tài)下右眼瞳孔直徑、前房深度、晶狀體厚度。測量時矚被觀察者集中注意力觀察內置視標，待其報告視標最清晰時予以測量。0.5%消旋山莨菪堿或復方托吡卡胺滴眼2次，間隔5 min和30 min后按以上方法再次進行測量。

本研究中均以試戴框架鏡矯正屈光不正，眼鏡平面調節(jié)不等同于眼主點調節(jié)，故需經如下公式校正，將理論值轉換為實際調節(jié)刺激及調節(jié)反應值[1]。

調節(jié)刺激量=

其中，R=自動驗光儀測量值(D)；Rx=完全矯正時等效球鏡(D)； DTE=角膜頂點到視標距離(m)；DLE=鏡片頂點到角膜頂點距離(12 mm) ；LENS=矯正鏡片的等效球鏡(D)

1.3 統計學處理 采用STATA9.0統計分析軟件。分析調節(jié)刺激反應資料時，線性回歸計算調節(jié)刺激反應曲線的斜率，配對t檢驗比較兩組干預前后差異。配對t檢驗或秩和檢驗比較在不同調節(jié)刺激點時干預前后的差異，方差分析比較干預前后在不同調節(jié)刺激時的遞進變化，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

復方托吡卡胺組干預前調節(jié)刺激反應曲線斜率為0.752±0.036，干預后斜率為0.086±0.024，差異有統計學意義(t=15.281，P=0.000)(見附1頁圖①)；消旋山莨菪堿組干預前調節(jié)刺激反應曲線斜率為0.630±0.032，干預后斜率為0.532±0.042，差異無統計學意義(t=1.865，P=0.692)(見附1頁圖②)。復方托吡卡胺組干預前后斜率變化為0.657±0.028，消旋山莨菪堿組干預前后斜率變化為0.098±0.026，兩組斜率變化差異有統計學意義(t=14.675，Plt;0.05)。

消旋山莨菪堿組干預前后生物學指標的變化情況詳見表1。干預前后前房深度均呈遞減變化(F值分別為20.17及28.10，Plt;0.05)；晶狀體厚度均呈遞增變化(F=35.86及26.70，Plt;0.05)。干預前隨調節(jié)增強瞳孔大小呈遞減變化(F=5.60，Plt;0.05)，干預后瞳孔未隨調節(jié)變化發(fā)生改變(F=1.22，P=0.321)。

表1 消旋山莨菪堿組干預前后生物學指標變化情況(mm)

注：a示各觀察項目與干預前相比差異有統計學意義(Plt;0.05)

3 討 論

本研究中復方托吡卡胺組干預后較干預前調節(jié)刺激反應曲線斜率顯著下降，表明復方托吡卡胺有麻痹調節(jié)的作用。復方托吡卡胺中影響調節(jié)的成分主要是托吡卡胺。托吡卡胺是阿托品的合成代用品，它對調節(jié)麻痹作用是肯定的。在一項美國多中心、隨機、雙盲的臨床研究中，469例近視兒童接受1%托吡卡胺滴眼2次，20 min后左右眼在3 D調節(jié)刺激時剩余調節(jié)力為(0.38±0.41) D及(0.30±0.41) D，但是受虹膜色素的影響，在不同種族中，托吡卡胺放松睫狀肌的能力不同[2]。采用同樣的研究方法，Hamasaki等[3]發(fā)現復方托吡卡胺干預后的日本近視兒童剩余調節(jié)力為(0.21±0.29) D，他們認為托吡卡胺在亞洲兒童中也是有效的麻痹睫狀肌藥物。本組被觀察對象在2、4 D調節(jié)刺激時剩余調節(jié)力分別為(0.310±0.434) D及(0.478±0.585) D,與以上研究結果接近。

本研究中消旋山莨菪堿組干預前后調節(jié)刺激反應曲線斜率比較差異無統計學意義(P=0.692)，反映了消旋山莨菪堿降低調節(jié)反應的作用極弱。陳靜嫦等[4]在用消旋山莨菪堿滴眼液治療兒童近視的研究中發(fā)現，用藥過程中出現不良反應少，無視近困難等不適，他們認為消旋山莨菪堿對調節(jié)影響小。王養(yǎng)正等[5]在研究山莨菪堿滴眼液對家兔睫狀肌收縮幅度的影響時發(fā)現，0.001 g/L乙酰膽堿可以使離體睫狀肌收縮幅度達(4.81±0.51) mm，加入0.2 g/L山莨菪堿滴眼液干預后減少到(3.03±0.48) mm，加入0.4 g/L山莨菪堿滴眼液干預后減少到(2.14±0.44) mm，認為山莨菪堿能夠劑量依賴性地抑制乙酰膽堿引起的睫狀肌收縮，有放松調節(jié)的作用。

人眼的調節(jié)是通過睫狀體-懸韌帶-晶狀體系統的變化來完成的。Helmholtz調節(jié)理論認為在調節(jié)時人眼睫狀肌收縮，懸韌帶松弛，晶狀體借囊膜和晶狀體纖維的自身彈性使其前后極變凸，屈光力增加，晶狀體赤道邊緣運動遠離鞏膜，晶狀體前移，前房變淺[6]。調節(jié)同時伴有瞳孔縮小。調節(jié)時屈光與相應生物學上的改變呈線性相關[7]。有研究報道證實，調節(jié)增加1 D，前房深度減少0.051 mm，晶狀體厚度增加0.067 mm[8]，瞳孔直徑減少0.15 mm[9]。眼前節(jié)OCT基于生物組織的不同光學散射性，可為研究靜態(tài)及動態(tài)時前房結構變化提供高質量的圖像[10]。本研究通過在OCT下觀察研究對象的瞳孔直徑、前房深度和晶狀體厚度變化，發(fā)現在干預前隨調節(jié)刺激增加，瞳孔直徑及前房深度出現遞減，晶狀體厚度呈現遞增趨勢，符合Helmholtz調節(jié)理論。在干預后瞳孔未出現遞減變化，表明0.5%消旋山莨菪堿有擴瞳作用。但干預后未發(fā)現前房深度及晶狀體厚度遞進變化的改變，而且在多數調節(jié)刺激點下干預前后的晶狀體厚度及前房深度值差異無統計學意義，這種干預前后生物學結構的變化與調節(jié)刺激反應曲線的變化是一致的，因此筆者認為0.5%消旋山莨菪堿對睫狀肌的松弛作用極其有限。

在哺乳動物眼內，虹膜和睫狀體上的M受體以M3型為主，其次是少量的M2型，睫狀體內還有極少量的M4型[10-11]，托吡卡胺的瞳孔擴大和睫狀肌麻痹作用主要是它與虹膜和睫狀體的M3受體結合的效應。山莨菪堿是M膽堿能受體拮抗劑，較阿托品作用弱。本研究顯示0.5%消旋山莨菪堿對調節(jié)麻痹作用極弱，故推斷它對M3受體的特異結合作用弱。陳靜嫦等[4]推斷山莨菪堿可能是一種相對弱的非選擇性膽堿能受體拮抗劑或是一種選擇性膽堿能受體拮抗劑。

目前0.5%消旋山莨菪堿滴眼液主要用于治療青少年近視，延緩近視發(fā)展，但關于其療效的相關報道很少。陳靜嫦等[4]報道22例平均年齡為7.6歲的中國近視兒童用0.5%消旋山莨菪堿滴眼液干預0.7～2.7年，干預前后近視發(fā)展分別為(-1.02±0.48)D/年及(-0.54±0.43)D/年，干預后明顯少于干預前；同時患者無視近不清及畏光。因此認為0.5%消旋山莨菪堿滴眼液可以減緩兒童近視發(fā)展，且耐受性好。本組研究得出該藥對調節(jié)麻痹作用極弱，而能否減緩青少年近視發(fā)展及作用機制，需進一步研究。

[1] NAKATSUKA C, HASEBE S, NONAKA F, et al. Accommodative lag under habitual seeing conditions: comparison between myopic and emmetropic children[J]. Jpn J Ophthalmol,2005,49 (3): 189-194.

[2] MANNY R E, HUSSEIN M, SCHEIMAN M, et al. Tropicamide (1%):an effective cycloplegic agent for myopic children[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001,42(8): 1728-1735.

[3] HAMASAKI L, HASEBE S, KIMURA S, et al. Cycloplegic effect of 0.5% tropicamide and 0.5% phenylephrine mixed eye drops:objective assessment in Japanese schoolchildren with myopia[J]. Jpn J Ophthalmol, 2007,51(2): 111-115.

[4] 陳靜嫦, 鄧大明, 麥光煥. 消旋山莨菪堿滴眼液治療兒童近視[J]. 眼視光學雜志, 2009,11(6): 469-471.

[5] 王養(yǎng)正, 肖湘華, 潘士印, 等. 山莨菪堿滴眼液對兔眼睫狀肌及視網膜血流的影響[J].國際眼科雜志, 2008,8(11): 2219-2220.

[6] SCHACHAR R A, BAX A J. Mechanism of accommodation [J]. Int Ophthalmol Clin, 2001,14(2): 17-32.

[7] BOLZ M, PRINZ A, DREXLER W, et al. Linear relationship of refractive and biometric lenticular changes during accommodation in emmetropic and myopic eyes[J]. Br J Ophthalmol, 2007,91(3): 360-365.

[8] OSTRIN L, KASTHURIRANGAN S, WIN-HALL D, et al. Simultaneous measurements of refraction and A-scan biometry during accommodation in humans[J]. Optom Vis Sci, 2006,83(9): 657-665.

[9] BAIKOFF G， LUTUN E， FERRAZ C， et al. Static and dynamic analysis of the anterior segment with optical coherence tomography[J]. J Cataract Refract Surg, 2004,30(9): 1843-1850.

[10] HONKANEN R E, HOWARD E F, ABDEL-LATIF A A. M3-muscarinic receptor subtype predominates in the bovine iris sphincter smooth muscle and ciliary processes[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1990,31(3): 590-593.

[11] CHEN J C, SCHMID K L, BROWN B. The autonomic control of accommodation and implications for human myopia development: a review [J]. Ophthalmic Physiol Opt, 2003,23(5): 401-422.

(本文編輯 諸靜英)

試題8.答案：C、D。選項中四種維生素B12均是以鈷離子為中心，結合4個吡咯環(huán)組成咕啉環(huán)平面，β位上連接氰根的叫氰鈷胺、連接5脫氧核糖腺苷的叫腺苷鈷胺、連接羥基的叫羥鈷胺、連接甲基則叫甲鈷胺。其中羥鈷胺水溶性最好，在眼部濃度很高，其劑型主要為針劑。甲鈷胺對神經組織具有良好的傳遞性，可促進核酸-蛋白-脂肪代謝，修復受損的神經組織，可為口服片劑及針劑兩種劑型。

Effectof0.5%raceanisodamineonaccommodationandpupilsizeinhumaneyes

GAOLu,ZHOUXing-tao.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospital,FudanUniversity,Shanghai200031,China

ZHOU Xing-tao，Email：jitong0512@163.com

ObjectiveTo investigate the effect of 0.5% raceanisodamine on accommodation and pupil size in human eyes.MethodsForty-four subjects aged from 7 to 17 years were divided into raceanisodamine group and compound tropicamide group.Accommodation stimulus responses of the two groups were measured in the right eye with open-field autorefractor at 6.0, 0.5, 0.25 and 0.17 m distances respectively. Biometric changes of the anterior segment in raceanisodamine group were measured in the right eye at 0, -2, -4 and -6 D accommodated states respectively.ResultsThere was a significant difference in slope of accommodation stimulus response curves between pre- and post-administration of compound tropicamide eye drop(t=15.281,P=0.000)， while no significant difference in slope was found between pre- and post-administration of 0.5% raceanisodamine(t=1.865,P=0.692).Lens thickness increased gradually before and after administration of 0.5% raceanisodamine(F=20.17;Plt;0.05;F=28.10;Plt;0.05).Anterior chamber depth decreased progressively before and after administration of 0.5% raceanisodamine(F=35.86,Plt;0.05;F=26.70,Plt;0.05).Pupil diameter decreased with an increase in accommodation before administration of 0.5% raceanisodamine(F=5.60,Plt;0.05), but it showed no change after administration(F=1.22,P=0.321).Conclusions0.5% raceanisodamine could dilate pupil and had little cycloplegic effect. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2010,10:215-217)

Raceanisodamine； Accommodation stimulus response； Pupil diameter； Anterior chamber depth； Lens thickness

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

周行濤(Email:jitong0512@163.com)

現在復旦大學附屬兒科醫(yī)院眼科 上海 201102

2010-04-19)