秦光成, 陳力學(xué), 李逐波

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 實驗研究中心,重慶 400016; 2. 西南大學(xué) 藥學(xué)院,重慶 400716)

氟苯尼考(2)是第三代氯霉素類廣譜抗生素，由于水溶性較差(約1.3 mg·mL-1)使其在臨床上的應(yīng)用受到了一定的限制。文獻報道通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾合成氟苯尼考磷酸酯等前藥[1～3]可使水溶性得到較大的改善，但由于工藝復(fù)雜，條件苛刻故難以用于工業(yè)化生產(chǎn)。氟苯尼考琥珀酸酯(1)為2的一種前藥，其鈉鹽在水溶液中的溶解度可達500 mg·mL-1。楊鵬[4，5]等已經(jīng)對1的制備工藝有相應(yīng)的初步研究，但是該合成路線距工業(yè)化大生產(chǎn)還有一定的距離。

本文從工業(yè)化生產(chǎn)角度考慮，在現(xiàn)有合成路線[6～11]的基礎(chǔ)上，通過正交設(shè)計試驗對1的合成工藝(Scheme 1)進行優(yōu)化，旨在為1的工業(yè)化生產(chǎn)奠定相應(yīng)的基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Stuart SMP3型熔點儀(溫度未校正);島津LC-20AT型高效液相色譜儀(HPLC);PE Spectrum one-B型紅外分光光度計。

氟苯尼考琥珀酸單酯標準品,99.7%,西南大學(xué)藥學(xué)實驗平臺有機合成實驗室合成；2,浙江臺州海翔醫(yī)藥化工有限公司;琥珀酸酐(3),化學(xué)純，成都化學(xué)試劑有限公司;DMAP(4-二甲氨基吡啶),上海元越化工有限公司;乙腈,色譜純,天津試劑公司;其余所用試劑均為分析純。

Scheme1

1．2 1的合成

在三口燒瓶中加入2和DMAP的無水丙酮溶液，3，密封，攪拌下恒溫反應(yīng)(TLC跟蹤)。靜置過夜，抽濾，濾液旋蒸除丙酮得油狀黏稠物，緩慢加入乙酸乙酯，直至油狀物完全溶解，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，旋蒸除去部分溶劑，于室溫結(jié)晶得白色固體，抽濾，濾餅用75%乙醇洗滌2次～3次，于50 ℃真空干燥得粗產(chǎn)品,再用75%乙醇重結(jié)晶得白色或類白色固體1, m.p.130.6 ℃～131.0 ℃(129.6 ℃～130.1 ℃[4]); IR譜圖(略)與標準品一致; HPLC: t保留=13.260 min(標準品13.263 min)。

2 結(jié)果與討論

2．1 正交試驗設(shè)計與結(jié)果

1的產(chǎn)率主要受反應(yīng)物摩爾比[A:r=n(3) ∶n(2)],催化劑用量[B:w(DMAP)/%(以反應(yīng)物總質(zhì)量計算)],反應(yīng)溫度(C/℃)等因素影響，為此通過L9(33)正交表對三因素進行優(yōu)化，正交試驗設(shè)計與結(jié)果見表1。極差分析結(jié)果表明，最佳工藝條件為A2B2C3，即r=1.5,w(DMAP)=4%,反應(yīng)溫度60 ℃。

在最佳工藝條件[25 g(14 mmol),r=1.5,w(DMAP)=4%,丙酮20 mL,于60 ℃反應(yīng)4 h]下做4次平行試驗，產(chǎn)率分別為87.4%, 88.8%, 87.5%和88.6%(平均產(chǎn)率88.1%),純度均大于95%。實驗結(jié)果表明最佳工藝條件具有良好的穩(wěn)定性。

2．2 優(yōu)化前后合成工藝的對比

表2對優(yōu)化前后的合成工藝作了對比分析，從表2可以看出，DMAP代替吡啶做催化劑時，反應(yīng)溫度由原來的80 ℃降低到60 ℃以下，反應(yīng)時間由原來的15 h縮短到4 h，表明DMAP對酰化反應(yīng)有著極強的催化作用，是一種高效催化劑[13,14]。從反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液的顏色可以推斷反應(yīng)溫度的降低使反應(yīng)的選擇性提高，副反應(yīng)減少，更有利于后期的分離與純化。同時由于吡啶價格昂貴，有臭雞蛋惡臭，沸點較高(115.5 ℃);用廉價和低沸點的丙酮(55.6 ℃)代替吡啶，不僅簡化了后處理工藝，還大大降低了生產(chǎn)成本。

表 1 正交試驗設(shè)計與結(jié)果*Table 1 The design and result of orthogonal experiment

*A:r, B:w(DMAP)/%, C: 反應(yīng)溫度/℃;25 g(14 mmol),丙酮20 mL,反應(yīng)時間4 h; 其余反應(yīng)條件同1.2

表 2 優(yōu)化前后合成工藝的對比Table 2 Synthesis process comparison of before and after optimization

2．3 放大實驗

在最佳工藝條件下做放大實驗考察該工藝合成1的穩(wěn)定性，實驗結(jié)果見表3。由表3可見，放大實驗規(guī)模后產(chǎn)率變化較小，說明該工藝穩(wěn)定可控，可以作工業(yè)化生產(chǎn)的進一步研究。

表 3 最佳工藝條件下合成1 的放大實驗結(jié)果Table 3 The results of amplification experiment for synthesizing 1 under the optimal reaction conditions

3 結(jié)論

制備1的優(yōu)化工藝條件對設(shè)備無腐蝕，副反應(yīng)少，對環(huán)境不會造成污染，生產(chǎn)工藝操作簡便，具有較好的工業(yè)開發(fā)價值和良好的應(yīng)用前景。

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