白金龍, 王如金, 劉立英, 付德才

(1. 河北科技大學(xué) 化學(xué)與制藥工程學(xué)院,河北 石家莊 050018; 2. 滄州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系,河北 滄州 061001)

7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(1)是合成口服第三代頭孢菌素頭孢克肟和頭孢地尼的重要中間體[1～6]。依據(jù)起始原料的不同可分為三條合成路線: (1) 以青霉素G鉀鹽為起始原料，通過開環(huán)、擴環(huán)、閉環(huán)等反應(yīng)制備[7]; (2) 對7-氨基頭孢烷酸進行結(jié)構(gòu)改造[8]; (3) 以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(2)為原料，首先與甲醛發(fā)生Wittig反應(yīng)，在3-C引入乙烯基，然后再脫去4,7-C的保護基得1[9～13]。路線(1)和(2)工藝難度較大，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本文對路線(3)進行了工藝改進(Scheme 1)。7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯(4)的合成在二氯甲烷-水體系中進行，避免了文獻[8～11]方法在二氯甲烷-水-丙酮中反應(yīng)而造成溶劑難以回收的缺點；苯酚水解過程中加入催化量的質(zhì)子酸，反應(yīng)時間大大縮短，反應(yīng)更徹底。1的總收率(71.2%)較文獻[11]方法(60.2%)明顯提高，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

改進后的工藝具有操作簡便，收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點。

4 5 1

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度計未校正)；LC-20AT型液相色譜儀；Bruker500 Ultrashield型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；PE 2000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

2，工業(yè)品，紹興平宇生物技術(shù)有限公司；PGA(青霉素?；?，工業(yè)品，石藥集團中潤藥業(yè)；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 4的合成

在四口燒瓶中加入2 50 g(103 mmol), CH2Cl2300 mL，水50 mL，攪拌下于15 ℃～20 ℃依次加入碘化鈉15.5 g(103 mmol)和三苯基膦29.5 g(112 mmol)，加畢，于30 ℃反應(yīng)100 min。于20 ℃加入37%甲醛水溶液80 mL，快速攪拌下于20 ℃～25 ℃滴加1 mol·L-1NaOH溶液100 mL,保持pH 9.0～10.0反應(yīng)2 h。用0.1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2.0～2.5，分液，水相用100 mL CH2Cl2萃取，合并有機相，于25 ℃減壓濃縮，加入30 ℃的甲醇750 mL，于30 ℃慢速攪拌析晶1 h；再濃縮，加水150 mL，于0 ℃～5 ℃攪拌1 h；抽濾，濾餅用60%甲醇洗滌，于40 ℃真空干燥得類白色粉末4 37.4 g，收率79.5%，含量97.2%(HPLC), m.p.180 ℃～182 ℃(81%, 180 ℃～182 ℃[10]);1H NMR(CDCl3)δ: 7.37～7.22(m, 7H, ArH), 05(dd, 1H, vinyl-H), 6.88(d, 2H, ArH), 02(d, 1H, NH), 5.80(dd, 1H, 7-H), 5.44(d, 1H, vinyl-H), 5.31(d, 1H, vinyl-H), 5.22～5.17(2ABq, 2H, OCH2), 4.94(d, 1H, 6-H), 3.80(s, 3H, OCH3), 3.68～3.61(ABq, 2H, PhCH2), 3.61～3.45(ABq, 2H, CH2); IRν: 3 250， 3 054， 1 774， 1 710， 1 654， 1 610， 1 038 cm-1。

(2)1的合成

在四口燒瓶中加入435 g(75 mmol)，苯酚105 g， 85%磷酸0.86 g(7.5 mmol)，攪拌下于45 ℃～50 ℃反應(yīng)1.5 h。加入乙酸丁酯350 mL，分液，有機相用2%NaHCO3溶液(2×300 mL)萃取，合并水相，加入乙酸丁酯150 mL，攪拌，分液，水相加入活性炭2 g，脫色30 min，過濾，濾餅用水(50 mL)洗滌,合并水相，于30 ℃～32 ℃加入PGA 35 g至水相中，滴加7.5%碳酸鈉溶液控制pH 7.5～8.0，待pH不變時停止反應(yīng)。過濾，濾餅用水洗滌，濾液用15%硫酸溶液慢慢調(diào)節(jié)至pH 4.0，于0 ℃～5 ℃養(yǎng)晶1 h;過濾，濾餅依次用水，丙酮洗滌，于45 ℃真空干燥得白色粉末115.2 g，收率89.6%，含量99.18%(HPLC), m.p.>200℃(分解)(80%, 200 ℃～230 ℃分解[9]);1H NMRδ: 6.90(dd, 1H, vinyl-H), 5.58(d, 1H, vinyl-H), 5.27(d, 1H, vinyl-H), 5.00(d, 1H, 7-H), 4.75(d, 1H, 6-H), 3.83～3.58(ABq, 2H, CH2); IRν: 3 000, 2 972, 2 614, 1 790, 1 630, 1 613, 1 055 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成4反應(yīng)條件的選擇

反應(yīng)溫度對鹵素交換及膦鹽生成反應(yīng)影響較小，但溫度過低會影響反應(yīng)速度，過高會導(dǎo)致反應(yīng)物降解(如內(nèi)酰胺開環(huán)等)。本實驗采用30℃左右反應(yīng)，約100 min即可達到最佳反應(yīng)效果(HPLC監(jiān)測2殘留小于1%)。

季膦鹽3同甲醛在堿性條件下發(fā)生Wittig反應(yīng)，不同的堿對Wittig反應(yīng)的影響很大(表1)。由表1可見，Wittig反應(yīng)中使用氫氧化鈉為堿，4收率較高。

表 1 堿對Wittig反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of bases on Wittig reaction

*反應(yīng)條件同1.2(1)

2.2 合成1反應(yīng)條件的選擇

酶解反應(yīng)過程中，控制體系pH 7.5～8.0，其余條件同1.2(2)，考查反應(yīng)溫度對合成1的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，隨著溫度的升高，反應(yīng)時間逐漸縮短，收率也有所提高， 同時，頭孢化合物和青霉素?；冈?0 ℃左右較穩(wěn)定。所以，反應(yīng)溫度以30 ℃為佳。

表 2 溫度對酶解反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on the enzymatic hydrolysis

*pH 7.5～8.0，其它反應(yīng)條件同1.2(2)

表 3 pH對酶解反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of pH value on the enzymatic hydrolysis

*反應(yīng)溫度30 ℃～32 ℃，其它反應(yīng)條件同1.2(2)

酶解反應(yīng)過程中，控制溫度在30 ℃～32 ℃，其余條件同1.2(2)，考查反應(yīng)體系pH值對合成1的影響，結(jié)果見表3。從表3可以看出，隨著體系pH值的升高，反應(yīng)時間逐漸縮短，收率也有所提高，但在pH>8.0時，1的色級較重。所以，酶解反應(yīng)過程適宜的pH值為7.5～8.0。

[1] 胡艾希,袁帥,宋又群,等. 頭孢克肟的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(1):3-4.

[2] Decristoforo Martin, Ludescher Johannes, Sturm Hubert.Process for purification of a cephalosporin derivative[P].WO 9 951 607,1999.

[3] Decristoforo Martin, Ludescher Johannes, Miller Ludwig,etal. Crystallinesalts of 7-[2-(aminothiazol-4-yl)-2-(tertbutoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid[P].AT 405 402,1999.

[4] Cabri Walter, Alpegiani Marco, Pozzi Giovanni,etal. Aprocess for the preparation of cefixime via alkyl- or aryl-sulfonates[P].WO 03 040 148,2003.

[5] Deshpande Panderang Balwant, Das Gautam Kumar, Deshpande Pranod Narayan,etal. Process for the preparation of cefixime[P].US 2 004 082 560,2004.

[6] 林桂椿,劉莉,馬靈臺,等. 頭孢地尼的合成[J].合成化學(xué),2001,9(5):383-385.

[7] 付麗. 醫(yī)藥中間體7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)合成工藝研究[D].濟南: 山東大學(xué),2005.

[8] Yamanaka H, Chiba T, Kawabata K,etal. Studies onβ-lactam antibiotics Ⅸ:Synthesis and biological activity of a new orally active cephalosporin,cefixime(FK027)[J].Antibiotics, 1985,38(12):1738-1751.

[9] 許淑文,陳雙環(huán),黃敏康,等. 7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的酶解制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31(8):367-368.

[10] 杜丙松,盛春光,孫鐵民. 7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,2006,16(2):85-87.

[11] 穆春明,李萬峰,楊建. 7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的合成[J].應(yīng)用化工,2009,38(1):154-156.

[12] Wieser Josef, Ascher Gerd, Ludescher Johannes,etal. Intermediates and process for the production of 3-vinylcephalosporins[P].US 6 248 881,2001.

[13] Wieser Josef, Ascher Gerd, Ludescher Johannes,etal. Process for the production of 3-vinyl cephalosporins[P].US 2 001 007 029,2001.