李春暉, 胡方中, 鄒小毛, 朱有全, 楊華錚

(南開大學(xué) 元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,元素有機(jī)化學(xué)研究所,天津 300071)

自從1991年新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉進(jìn)人市場(chǎng)后, 吡蟲啉已經(jīng)成為近10年來世界植保界銷量最大的殺蟲劑品種。目前，新煙堿類殺蟲劑已成為發(fā)展最快的一類化學(xué)殺蟲劑，其具有如下特性：溫室和田間試驗(yàn)中顯示出光穩(wěn)定性和持效性、極高的殺蟲活性、廣譜性、優(yōu)異的內(nèi)吸作用、植物相容性和環(huán)境友好性，尤其是對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性低。這些優(yōu)良的特性，使其從進(jìn)入市場(chǎng)開始就取得了巨大的成功[1,2]。第二代新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉類似物(Ⅰ, Chart 1)在500 mg·L-1可100%防除桃蚜[3]。磷是生命過程中不可缺少的元素，對(duì)生命的維持起重要作用。許多膦酸酯類化合物具有很好的生物活性[4,5]。有機(jī)磷類殺蟲劑毒性低，與已有殺蟲、殺螨劑無交互抗性，且主要用于土壤殺蟲。其中噻唑膦具內(nèi)吸活性，主要用于馬鈴薯、煙草及蔬菜中防治線蟲、線螨；吡唑硫磷兼具觸殺及胃毒作用，主要用于棉花、水果及蔬菜中害蟲的防治[6]。

12a,2h3a～3i

CompabcdeR1EtEtEtEtEtR2FCH2-MeOCH2-ClCH2-FCH-(S)ClCH-(S)CompfghiR1EtEti-Pri-PrR2ClCH2-NClNSCH2-ClCH2-NClNSCH2-

Scheme1

Chart1

本文將膦酰基引入Ⅰ中，期望得到兼具新煙堿類和有機(jī)磷類殺蟲劑共同優(yōu)點(diǎn)的新型殺蟲劑。N-氰基-S,S-二甲基二硫代碳酸酯(1)通過?；磻?yīng)引入膦?；频肗-氰基-S-甲基亞胺甲基膦酸乙(異丙)酯[2a(2h)]; 2分別與多種取代芳甲胺反應(yīng)設(shè)計(jì)合成了9個(gè)新的N-氰基-N′-取代芳甲基脒基膦酸酯類化合物(3a～3i, Scheme 1)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco-241型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)； Bruker AV400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))； Varian QFT-ESI型高分辨質(zhì)譜儀；Yanaca CHN MT-3型元素分析儀。

亞膦酸二烷基酯，分析純，用前重蒸；石油醚,30 ℃～60 ℃; THF以二苯甲酮為指示劑用Na回流處理。

1．2 合成

(1)2的合成(以2a為例)[7]

在四口瓶中加入95%NaH 760 mg(30 mmol)的THF(30 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加亞膦酸二乙酯30 mmol,滴畢，反應(yīng)3 h；緩慢加入1 1.62 g(10 mmol)的THF(15 mL)溶液,反應(yīng)約2 h(TLC監(jiān)測(cè))。抽濾，濾餅溶于水后用稀鹽酸調(diào)至pH 7,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水MgSO4干燥，脫去溶劑得黃色油狀液體2a,產(chǎn)率93.6%;1H NMRδ: 1.38(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 2.50 (s, 3H, SCH3), 4.22～4.36(m, 4H, CH2CH3)；31P NMRδ: -3.35。

用類似方法合成黃色油狀液體2h,收率96.3%;1H NMRδ: 1.38[d,J=6.4 Hz, 16H, CH(CH3)2], 1.42[d,J=6.4 Hz, 6H， CH(CH3)2], 2.50 (s, 3H, SCH3), 4.84～4.92[m, 2H, CH(CH3)2]；31P NMRδ: 12.60。

(2) 3的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入2a3 mmol的無水乙醇(10 mL)溶液和對(duì)氟芐胺3.1 mmol,攪拌下于0 ℃～5 ℃反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測(cè))。用稀鹽酸洗滌，二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水MgSO4干燥，脫去溶劑，用混合溶劑(石油醚-乙酸乙酯)重結(jié)晶得O,O-二乙基-(N-氰基-N′-4-氟芐基)脒基膦酸酯(3a)。

用類似方法合成3b～3i。實(shí)驗(yàn)條件見表1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表 1 合成3的實(shí)驗(yàn)條件*Table 1 Experamental conditions of synthesizing 3

*重結(jié)晶溶劑:石油醚-乙酸乙酯;3d和3e經(jīng)柱層析(洗脫劑：石油醚-乙酸乙酯)純化，其余反應(yīng)條件同1.2(2)

表 2 合成3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 Experamental results of synthesizing 3

3a:1H NMRδ: 1.40(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 4.22～4.34(m, 4H, CH2CH3), 4.52(d,J=5.6 Hz, 2H, ArCH2), 7.01～7.07(m, 2H, ArH), 7.27～7.31(m, 2H, ArH), 7.92(br, 1H, NH)；31P NMRδ: -2.10;19F NMRδ: -113.24； HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C13H17N3O3FP 336.088 4, found 336.088 8。

3b:1H NMRδ: 1.41(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 3.81( s, 3H, OCH3), 4.22～4.37(m, 4H, CH2CH3), 4.49(d,J=5.6 Hz, 2H, ArCH2), 6.88(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.23(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.57(br, 1H, NH);31P NMRδ: -1.84; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C14H20N3O3P 348.108 4, found 348.108 1。

3c:1H NMRδ: 1.34(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 4.15～4.30(m, 4H, CH2CH3), 4.46(d,J=5.6 Hz, 2H, ArCH2), 7.17(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.26(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.75(br, 1H, NH);31P NMRδ: -2.13; Anal.calcd for C13H17N3O3ClP: C 47.36, H 5.20, N 12.74; found C 47.05, H 5.64, N 12.78。

3d:1H NMRδ: 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.51(d,J=6.8 Hz, 3H, CHCH3), 4.03～4.34(m, 4H, CHCH3), 5.05～5.17(m, 1H, CHCH3), 6.92～6.99(m, 2H, ArH), 7.21～7.27(m, 2H, ArH), 7.86(br, 1H, NH);31P NMRδ: -2.25; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C14H19N3O3FP 350.104 0, found 350.104 8。

3e:1H NMRδ: 1.25(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.50(d, J=6.8Hz, 3H, CHCH3), 3.99～4.31(m, 4H, CH2CH3), 5.05～5.16(m, 1H, CHCH3), 7.19(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.04(br, 1H, NH);31P NMRδ: -2.43; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C14H19N3O3ClP 366.074 8, found: 366.075 3。

3f:1H NMRδ: 1.42(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 4.25～4.37(m, 4H, CH2CH3), 4.57(d,J=5.6 Hz, 2H, ArCH2), 7.35(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.66(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, ArH), 7.99(br, 1H, NH), 8.36(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH);31P NMRδ: -2.54; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Anal.calcd for C12H16N4O3ClP: C 43.58, H 4.88, N 16.94; found C 43.83, H 5.25, N 16.93。

3g:1H NMRδ: 1.36(t,J=7.2 Hz, 6H, CH2CH3), 4.17～4.33(m, 4H, CH2CH3), 4.60(d,J=5.6 Hz, 2H, ArCH2), 7.41(s, 1H, ArH), 7.76(br, 1H, NH);31P NMRδ: -2.76; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C10H14N4O3ClPS) 359.010 5, found: 359.011 2。

3h:1H NMRδ: 1.37[d,J=6.4 Hz, 6H, CH(CH3)], 1.43[d,J=6.4 Hz, 6H, CH(CH3)2], 4.55(d,J=6.0 Hz, 2H, ArCH2), 4.76～4.90[m, 2H, CH(CH3)2], 7.34(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.66(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.11(d,J=5.6 Hz, 1H, NH), 8.36(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);31P NMRδ: -5.12; Anal calcd for C14H20N4O3ClP: C 46.87, H 5.62, N 15.62; found C 46.72, H 5.42, N 15.65。

3i:1H NMRδ: 1.39[d,J=6.0 Hz, 6H, CH(CH3)2], 1.45]d,J=6.4 Hz, 6H, CH(CH3)2], 4.65(d,J=6.4 Hz, 2H, ArCH2), 4.80～4.89[m, 2H, CH(CH3)2], 7.47(s, 1H, ArH), 8.23(d,J=5.2 Hz, 1H, NH);31P NMRδ: -5.4; HR-MS{ESI/[M+Na]+}: Cacld for C12H18N4O3ClPS 387.041 8, found: 387.041 6。

2 結(jié)果與討論

合成2時(shí)，亞膦酸酯的量應(yīng)保證至少為1的三倍，這樣能保證1完全反應(yīng)且有適中的反應(yīng)時(shí)間。反應(yīng)過程中產(chǎn)生的白色固體(NaSMe)中包含了大量的2，一定要用稀鹽酸先中和到中性后再進(jìn)行萃取，否則產(chǎn)率降低。

生物活性測(cè)試結(jié)果顯示，施藥濃度在10 ppm時(shí)，3對(duì)黃瓜子葉生根具有一定的促進(jìn)作用，但活性小于30%。未見其殺蚜蟲和殺紅蜘蛛的活性。我們推測(cè)，可能是由于膦酰基的引入增大了分子的空間位阻，使3不能很好的與新煙堿類殺蟲劑的作用靶標(biāo)相匹配，導(dǎo)致其并沒有殺蟲活性。這表明在先導(dǎo)化合物A中用膦酰基代替甲氧氨基不利于活性的提高。

[1] 楊吉春,李淼,柴寶山,等. 新煙堿類殺蟲劑最新研究進(jìn)展[J].農(nóng)藥, 2007,46(7):433-437.

[2] Uneme Hideki, Iwanaga Koichi, Higuchi Noriko,etal. Guanidine derivatives,their production and insecticides[P].EP 0 376 279,1990.

[3] Jeschke Peter, Loesel Peter, Nauen Ralf,etal. Substituted oxyguanidines[P]. WO 2 006 056 333,2006.

[4] RongJian Lu, Huazheng Yang. A novel approach to phosphonyl-substituted heterocyclic system(Ⅰ)[J].Tetrahedron Lett,1997,38(29):5201-5204.

[5] 陳凱,胡方中,張錦華,等. 膦酰基雜環(huán)化合物的合成方法研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),2000k20(6):866-873.

[6] 劉長(zhǎng)令. 殺蟲劑及殺螨劑的研究進(jìn)展[J].農(nóng)藥科學(xué)與管理,1998,2:28-31.

[7] Fangzhong Hu, Huazheng Yang.N-cyanoimido-phosphonyl/S-methyl thiocarbonates:Facile,useful reagents for the syntheses of heterocyclic[J].Phosphonates Synth Commun,2001,31(24):3817-3827.