任學(xué)敏, 李國(guó)華, 趙繼全, 路 露, 李紅亮

(河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院,天津 300130)

4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(1)是第三代強(qiáng)效、安全抗過(guò)敏藥物鹽酸奧洛他定的重要中間體[1,2]。常用的合成方法有三種：(1) 以鄰甲基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)芐位溴代，再與對(duì)羥基苯乙酸乙酯縮合，水解，收率45%[3]; (2) 對(duì)羥基苯乙酸(2)與氫氧化鈉溶液反應(yīng)生成二鈉鹽,再與苯酞(4)于180 ℃反應(yīng)30 min，于225 ℃反應(yīng)30 min，收率59%[4]; (3) 向2和4的DMF溶液滴加甲醇鈉的甲醇溶液，于130 ℃反應(yīng)16 h，收率72%[5]。方法(1)反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，產(chǎn)品收率低，且試劑NBS較昂貴，增加了生產(chǎn)成本；方法(2)無(wú)溶劑，僅靠加熱熔融進(jìn)行反應(yīng)，后期進(jìn)行高溫反應(yīng)時(shí)需升溫至225 ℃，且收率僅為59%；方法(3)采用了DMF作溶劑，相對(duì)前兩種方法優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)步驟減少，反應(yīng)溫度降低，但其反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(16 h)。

本文對(duì)方法(3)[5]進(jìn)行了工藝改進(jìn)。2與乙醇鈉反應(yīng)制得對(duì)羥基苯乙酸二鈉鹽(3);3與4在N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中完成開環(huán)反應(yīng),合成了1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證,收率78%,純度99%(HPLC)。改進(jìn)后的工藝優(yōu)化了反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)[5]方法的16 h縮短至3 h，收率由72%提高到78%，使之更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

RYT-1型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Bruker-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LC-10AT-VP型高效液相色譜儀(HPLC)。

2, 90.65%,日照力德士;苯酞,99%,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;DMAC,分析純,天津市江天化工技術(shù)有限公司;無(wú)水乙醇,分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;15%乙醇鈉的乙醇溶液,自制。

1．2 合成

在三口燒瓶中新制15%乙醇鈉7.48 g(110 mmol)的乙醇溶液,攪拌下于40 ℃加入2 8.38 g(50 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，加畢，于80 ℃反應(yīng)30 min。蒸出乙醇，冷卻，于30 ℃加入48.80 g(65 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，回流反應(yīng)3 h(紅棕色溶液)。降溫,于100 ℃加水120 mL，冷卻,于10 ℃用濃鹽酸調(diào)至pH 1～2，析出淡黃色固體。靜置、過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色粉末,用50%乙醇重結(jié)晶得乳白色針狀晶體110.12 g，收率78%,純度99%(HPLC), m.p.180.9 ℃～181.5 ℃(181℃～183 ℃[4]);1H NMRδ: 3.49( s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.44(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.68(d, 2H)。

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[5]方法向2和4的DMF溶液中滴加甲醇鈉的醇溶液，進(jìn)行一鍋法反應(yīng)。在質(zhì)子性溶劑中，EtO-的親核性大于[2-H]-的親核性，更易與4發(fā)生副反應(yīng)，生成EtO-與4的開環(huán)產(chǎn)物2-(乙氧基甲基)苯甲酸，導(dǎo)致1收率降低。鑒于此，本文將一鍋法反應(yīng)改為分步法反應(yīng)，先由2與乙醇鈉反應(yīng)生成3，再加入4，避免了副反應(yīng)的發(fā)生，從而使產(chǎn)品收率有所提高。

合成1的反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)，質(zhì)子性溶劑的存在將嚴(yán)重影響親核試劑的親核性，而極性的非質(zhì)子溶劑能夠溶劑化正離子，但卻難以溶劑化負(fù)離子，使負(fù)離子一直處于非溶劑化狀態(tài)，從而使其具有較強(qiáng)的親核能力[6]。因此，實(shí)驗(yàn)選擇極性的非質(zhì)子溶劑。

文獻(xiàn)[5]方法于130 ℃反應(yīng)時(shí)，二鈉鹽的溶解性較差，但隨著反應(yīng)溫度的升高，其溶解度亦增加，從而易于反應(yīng)的進(jìn)行，因此，實(shí)驗(yàn)從常用的沸點(diǎn)高于130 ℃的極性的非質(zhì)子溶劑DMF, DMAC, DMSO, 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，環(huán)丁砜中進(jìn)行選擇。環(huán)丁砜在高于200 ℃時(shí)易發(fā)生熱解，而DMI作溶劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)易使1的醚鍵發(fā)生斷裂，故環(huán)丁砜和DMI均不予考慮。只選擇DMF, DMAC和DMSO進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可以看出，DMF和DMAC作溶劑時(shí)的收率相對(duì)較高。其原因可能是由于DMF和DMAC中的胺通過(guò)對(duì)Na+的螯合作用，阻止了Na+與酚氧負(fù)離子形成親密離子對(duì)，使得酚氧負(fù)離子的親核性增強(qiáng)[7]。但DMF作溶劑時(shí)，反應(yīng)后期有固體析出,TLC監(jiān)測(cè)表明析出的固體為產(chǎn)物與原料的混合物。原料隨產(chǎn)物析出，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，產(chǎn)品收率下降。DMAC作溶劑時(shí)，反應(yīng)始終是均相的，收率較高。另外，從環(huán)保的角度來(lái)看，DMF雖然是目前應(yīng)用較為廣泛的極性的非質(zhì)子溶劑，但是毒性很大，以肝損害為甚，相比而言，DMAC對(duì)眼睛刺激性、毒性較小[8]。DMAC作為DMF替代品的工業(yè)應(yīng)用前景非常廣闊。因此，選擇DMAC作溶劑，不僅使收率提高，同時(shí)也滿足了環(huán)境保護(hù)的要求。

表 1 溶劑對(duì)收率的影響*Table 1 Effect of solvent on the yield

*于150 ℃反應(yīng)3 h,其余反應(yīng)條件同1.2

以DMAC作溶劑，其余反應(yīng)條件同1．2，考察反應(yīng)溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響，HPLC監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。由圖1可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度低于140 ℃時(shí)，反應(yīng)體系達(dá)到平衡所需時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)有限的反應(yīng)時(shí)間，在分離產(chǎn)物時(shí)反應(yīng)體系離平衡位置尚遠(yuǎn)，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)控制。當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到150 ℃～166 ℃時(shí)，經(jīng)過(guò)較短的反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)體系已經(jīng)平衡或已經(jīng)接近平衡，反應(yīng)熱力學(xué)控制?？梢?jiàn)，當(dāng)溫度從140 ℃升至150 ℃時(shí)，反應(yīng)達(dá)到平衡的時(shí)間大大縮短，反應(yīng)速率加快，再升高溫度變化不明顯。因此，實(shí)驗(yàn)選擇DMAC的回流溫度反應(yīng)，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間，還提高了轉(zhuǎn)化率。

Temperature/℃圖 1 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Figure 1 Effect of reaction temperature on the yield

綜上所述，本文在文獻(xiàn)[5]方法的基礎(chǔ)上優(yōu)化了合成4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸的工藝條件，將“一鍋法”改為分步反應(yīng)，第二步反應(yīng)的較適宜條件為：對(duì)羥基苯甲酸二鈉鹽50 mmol,苯酞65 mmol,N,N-二甲基乙酰胺40 mL,攪拌下回流反應(yīng)3 h。

[1] 孫晉瑞,孫倩,于靜. 奧洛他定[J].齊魯藥事,2006,25(10):636-637.

[2] L Endre, L M DuBuske. The safety of olopatadine in children with seasonal allergic conjunetiritis[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):128.

[3] Dnaiel E Aultz, Grover C Helsley, David Hoffman,etal. Dibenz[b,e] oxepinalkanoic acids as nonsteroidal antiinflammatory agents.6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-acetic acids[J].J Med Chem,1977,20(1):66-71.

[4] Kastujiro Uneo, Shiro Kubo, Hiroki Tagawa,etal. 6,11-Dihydro-11-oxodibenz [b,e]oxepin acetic acids with potent antiinflammatory activity[J].J Med Chem,1976,19(7):941-946.

[5] Thomas Bader, Hans-Ulrich Bichsel, Bruno Gilomenetal. Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof[P].US 20 070 232 814,2007.

[6] 惲魁宏,高鴻賓,任責(zé)忠. 高等有機(jī)化學(xué)[M].北京:高等教育出版社,1988.

[7] 彭振華,顧維章. 含胺或非質(zhì)子溶劑的醇鈉-醇溶液的酸性函數(shù)[J].化學(xué)通報(bào),1982,(1): 27.

[8] 詹家榮,宋振,安國(guó)成. DMAC的市場(chǎng)分析及合成技術(shù)研究進(jìn)展.[J]化學(xué)試劑,2008,30(8):578.