徐海云, 來(lái)蘭梅, 劉 瑛

(商丘師范學(xué)院 化學(xué)系,河南 商丘 476000)

天然環(huán)狀四取代吡咯是一類具有多種生物功能的活性物質(zhì)，其全合成和結(jié)構(gòu)改良是目前有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，其中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)就是各種取代吡咯單體合成子的構(gòu)筑，獲得這些合成子的難易程度往往是決定反應(yīng)路線是否合理的關(guān)鍵因素[1]。

本文以乙酰乙酸乙酯(1)為起始原料，利用Knorr吡咯法合成了含稠合外環(huán)的吡咯單體合成子——2-乙氧羰基-3-甲基-4,5-四亞甲基吡咯(3, Scheme 1)。1在醋酸中與亞硝酸鈉通過(guò)肟化反應(yīng)制得N-羥基亞胺乙酰乙酸乙酯(2);2在醋酸鹽緩沖溶液中經(jīng)鋅粉還原后再與環(huán)己酮加成環(huán)化制得3,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析表征。較適宜的反應(yīng)條件為:1100 mmol,n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0,在醋酸鹽緩沖溶液中回流反應(yīng),總收率39%;以多步反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件通過(guò)“一鍋煮”法合成3,收率50%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X4型顯微鏡熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);BrukerARX 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Vector型紅外光譜儀(KBr壓片);Perkin Elmer 204B型元素自動(dòng)分析儀。

Scheme1

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成

在三口圓底燒瓶中加入113.0 g (100 mmol),冰醋酸41.6 mL,攪拌下低于5 ℃滴加亞硝酸鈉8.16 g(120 mmol)的水溶液14 mL,滴畢,于0 ℃反應(yīng)2 h。用乙醚(3×25 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥,旋蒸除去溶劑得黃色油狀液體2 14.4 g,收率90.40%;1H NMRδ: 1.32(t, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH2CH3), 4.33(q, 2H, CH2CH3); IRν: 3 430(O-H), 2 987(C-H), 2 873(C-H), 1 742(C=O), 1 634(C=O) cm-1。

(2)3的合成

在三口燒瓶中依次加入環(huán)己酮2.95 g(30 mmol),無(wú)水醋酸鈉21.6 g,冰醋酸90 mL,攪拌下于75 ℃～85 ℃滴加24.8 g(30 mmol)的冰醋酸溶液60 mL[同時(shí)分批加入鋅粉5.89 g(90 mmol)],滴畢,回流(95 ℃～100 ℃)反應(yīng)1 h。冷卻至70 ℃后傾入冰水中，靜置析出沉淀，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性,用氯仿溶解,過(guò)濾,濾液旋蒸除去氯仿得黃色固體,用95%乙醇重結(jié)晶得白色晶體3，總收率38.95%(42.00%[2]), m.p.105.6 ℃～107.4 ℃(107.5 ℃～108.5 ℃[2]);1H NMRδ: 1.35(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.74(m, 4H, 5,6-H), 2.21(s, 3H, 3-CH3), 2.42(t,J=5.1 Hz, 2H, 4-H), 2.53(t,J=5.3 Hz, 2H, 7-H), 4.32(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 8.86(br, 1H, NH); IRν: 3 266(N-H), 2 978(C-H), 2 933(C-H), 2 988(C-H), 2 908(C-H), 1 666(C=C), 1 756(C=O) cm-1; Anal.calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76; found C 69.57, H 8.22, N 6.78。

1．3 “一鍋法”合成3[3]

冰浴冷卻下，在三口燒瓶中加入15.21 g(40 mmol)和無(wú)水冰醋酸20 mL,攪拌下滴加亞硝酸鈉3.60 g(52 mmol)的水溶液12 mL(20 min內(nèi)，不超過(guò)10 ℃),于10 ℃反應(yīng)2 h。室溫靜置過(guò)夜，依次加人環(huán)己酮4.02 g(41 mmol)和鋅粉7.59 g(116 mmol),用冰醋酸調(diào)至pH 3.8～4.0,回流(95 ℃～100 ℃)反應(yīng)2 h。傾入裝有冰水(200 mL)的燒杯中(鋅粉留在三口瓶中),攪拌后過(guò)濾,濾餅溶于三氯甲烷，過(guò)濾，濾液旋蒸除去三氯甲烷溶劑，用95%乙醇重結(jié)晶得白色晶體3,收率49.76%。

2 結(jié)果與討論

2.1 分步法合成3的反應(yīng)條件選擇

文獻(xiàn)[4]方法用硫酸合成2，本實(shí)驗(yàn)對(duì)比了硫酸和醋酸對(duì)合成2的影響。用醋酸時(shí)收率可達(dá)90．4%，明顯高于用硫酸(78.6%)。

表 1 有機(jī)酸對(duì)合成3的影響*Table 1 Effect of organic acid on synthesizing 3

*反應(yīng)條件同1．2(2)

由2合成3要用有機(jī)酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)介質(zhì)的酸性。反應(yīng)條件同1.2(2)，考察了多種有機(jī)酸鹽緩沖溶液對(duì)合成3的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，使用醋酸鹽緩沖溶液的效果最好，3的收率達(dá)到43.46%。這可能是因?yàn)榉磻?yīng)介質(zhì)的酸性越強(qiáng)， 越有利于中間體胺的生成， 但過(guò)量的酸會(huì)優(yōu)先與胺作用， 遮蔽其自由電子，從而影響胺與環(huán)己酮之間的親核加成反應(yīng)[3]。

2.2 “一鍋法”合成3的反應(yīng)條件選擇

反應(yīng)條件同1.2(3),考察鋅用量對(duì)合成3的影響,結(jié)果見表2;考察反應(yīng)溫度對(duì)合成3的影響,結(jié)果見表3。

由表2可見，n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0時(shí)，收率達(dá)到最大(49.76%)。這是由于當(dāng)鋅粉用量過(guò)少時(shí)將肟轉(zhuǎn)變?yōu)榘返倪€原反應(yīng)進(jìn)行不完全；當(dāng)鋅粉用量過(guò)多時(shí)，環(huán)己酮可能會(huì)被還原成環(huán)己醇從而降低收率。

表 2 鋅用量對(duì)合成3的影響*Table 2 Effect of Zn amount on synthesizing 3

*r=n(Zn) ∶n(1),反應(yīng)條件同1.2(3)

表 3 反應(yīng)溫度對(duì)合成3的影響*Table 3 Effect of reaction temperature on synthesizing 3

*反應(yīng)條件同1.2(3)

從表3可以看出，反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響較大，隨著溫度的逐漸升高收率明顯增加，當(dāng)溫度升至95 ℃～100 ℃時(shí)，收率達(dá)到最大值；若繼續(xù)升溫收率反而明顯下降。這可能是由于溫度過(guò)低時(shí)，肟的還原胺化及胺與環(huán)己酮的環(huán)化加成反應(yīng)難以發(fā)生，而當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，又會(huì)導(dǎo)致環(huán)化反應(yīng)中副反應(yīng)速率升高而影響產(chǎn)物的收率[3]。

3 結(jié)論

“一鍋煮”法合成3的收率高于分步合成法，也高于文獻(xiàn)值[2]。這主要是因?yàn)椤耙诲佒蟆狈p少了分步合成方法無(wú)法避免的2分離步驟的損失，從而提高了總收率。

[1] Naik R, Joshi P, Kaiwar S P,etal. Facile synthesis ofmeso-substitued dipyrromethanes and porphyrins using cation exchange resins[J].Tetrahedron,2003,59:2207.

[2] Lash T D, Bladel K A, Shiner C M,etal. Porphyrins with exocyclic rings.1.Chemistry of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indoles:Synthesis of acetoxy derivatives,dihydroindoles,and novel porphyrins with four exocyclic rings[J].J Org Chem,1992,57(18):4809-4820.

[3] 胡炳成,呂春緒,蔡超君. 2-甲?；?3-乙?；?4-甲基-5-芐氧羰基吡咯的合成[J].應(yīng)用化學(xué),2008,25(2):223-226.

[4] Zhou L, Haorah J, Chen S C,etal. Nitrosation of glycine ethyl ester and ethyl diazoacetate to give the alkylating agent and mutagen ethyl chloro(hydroximino)acetate[J].Chem Res Toxicol,2004,17:416-423.