董 菁, 邢 靜, 嚴(yán)晶晶, 施小新

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院,上海 200237)

L-亮氨酸硫酸鋅復(fù)合體系在醫(yī)藥、食品、化妝品中有廣泛應(yīng)用[1，2]。國內(nèi)制備亮氨酸的主要方法是蛋白質(zhì)水解法，其缺點(diǎn)是收率較低，難以進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。關(guān)于亮氨酸化學(xué)合成的報道較少，已有的方法[3～7]大都存在操作復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率不高、不適合大量制備等缺點(diǎn)。

本文報道以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(2)為原料合成外消旋亮氨酸鹽酸鹽(1)的新方法(Scheme 1)。2的氨基經(jīng)Boc保護(hù)制得Boc-氨基丙二酸二乙酯(3);3與甲代烯丙基氯發(fā)生取代反應(yīng)制得Boc-氨基-(2-甲基-2-丙烯基)丙二酸二乙酯(4);4經(jīng)Pd/C催化加氫制得Boc-氨基-(2-異丁基)丙二酸二乙酯(5);5在濃鹽酸中回流反應(yīng)，一步完成脫保護(hù)、脫羧、水解過程合成1?？偸章?5%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet IR-550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP 59898A型質(zhì)譜儀。

Scheme1

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙酸乙酯100 mL,210 g(47 mmol), K2CO319.7 g(141 mmol),二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O] 10.3 g(47 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)6 h。加水100 mL,攪拌至固體完全溶解,靜置分層，有機(jī)層用水(100 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸出溶劑得無色油狀液體3 12.36 g,產(chǎn)率95%;1H NMRδ: 1.30(t,J=7.3 Hz, 6H), 1.45(s, 9H), 4.27(m, 4H), 4.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.56(d,J=6.7 Hz, 1H)。

(2)4的合成

在單口燒瓶中加入無水乙醇60 mL，攪拌下分批加入金屬鈉0.70 g(30 mmol),加畢，冷卻至室溫;加入35.50 g(20 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)30 min;升溫至50 ℃，攪拌下加入甲代烯丙基氯2.72 g(30 mmol),反應(yīng)約5 h(TLC跟蹤,碘缸顯色,下同)。冷卻至室溫，蒸干溶劑，加入1 mol·L-1鹽酸40 mL，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，蒸出溶劑得黃色油狀液體45.46 g,產(chǎn)率83%;1H NMRδ: 1.26(t,J=7.1 Hz, 6H), 1.44(s, 9H), 1.69(s, 3H), 3.07(s, 2H), 4.18～4.31(m, 4H), 4.71(s, 1H), 4.87(s, 1H), 5.96(s, 1H)。

(3)5的合成

在三口燒瓶中加入43.29 g(10 mmol)的乙醇(25 mL)溶液和10%Pd/C 0.25 g，抽真空，通入氫氣(0.1 MPa),于室溫下反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。過濾,濾液蒸干乙醇得無色油狀液體53.24 g，產(chǎn)率98%;1H NMRδ: 0.88(d,J=6.7 Hz, 6H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 6H), 1.43(s, 9H), 1.52～1.62(m, 1H), 2.27(d,J=4.5 Hz, 2H), 4.10～4.35(m, 4H), 6.01(s, 1H)。

(4)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入51.65 g(5 mmol)和濃鹽酸10 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h(TLC跟蹤)。減壓蒸干鹽酸，殘余物用乙酸乙酯漂洗，過濾，濾餅干燥得白色固體1 0.60 g,產(chǎn)率72%;1H NMR(D2O)δ: 0.88～0.97(m, 6H), 1.61～1.75(m, 2H), 1.75～1.85(m, 1H), 3.91～3.99(m, 1H); EI-MSm/z(%): 132(M++1, 1), 86(100), 74(29), 57(4), 4(27)。

2 結(jié)果與討論

最初設(shè)計3在乙醇鈉作用下與溴代異丁烷反應(yīng)直接合成5。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)異丁基溴幾乎不與3的鈉鹽發(fā)生反應(yīng)，無法得到5。改用甲代烯丙基氯與3進(jìn)行取代反應(yīng)，在乙醇-乙醇鈉體系中，50 ℃下可以較高收率地得到4； 4經(jīng)還原得5。

我們也曾嘗試通過多步反應(yīng)將5轉(zhuǎn)變?yōu)?，但操作煩瑣，而且收率不如“一鍋燴”法高。

本文合成1的新方法，具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、步驟較短等優(yōu)點(diǎn)。

[1] 陳永波,鄧鵬沖. 氨基酸口服制劑中游離氨基酸的檢測與營養(yǎng)、功能評價[J].氨基酸和生物資源,2000,23(1):58-61.

[2] 楊旭武. 硫酸鋅與L-亮氨酸配合行為的研究[J].物理化學(xué)學(xué)報,2000,16(9):850-854.

[3] Miyazawa Toshifumi, Imagawa Kiwamu, Minowa Hiroe,etal. Resolution of non-protein amino acids via the microbial protease-catalyzed enantioselective hydrolysis of theirN-unprotected esters[J].Tetrahedron,2005,61:10254-10261.

[4] 馮維春,胡波,賈衛(wèi)斌,等. 醛類和氯仿通過相轉(zhuǎn)移催化法合成α-氨基酸[J].山東化工,2005,4:1-4.

[5] C S Marvel.dl-LEUCINE[J].Organic Syntheses,1941,21:74-76.

[6] Suarez Rosa M, Perez Sestelo Jose, Sarandeses Luis A. Practical and efficient enantioselective synthesis ofα-amino acids in aqueous media[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2004,2:3584-3587.

[7] Siebum Arjan H G, Woo Wei Sein, Lugtenburg Johan. Preparation and characterization of [5-13C]-(2S,4R)-leucine and [4-13C]-(2S,3S)-valine-establishing synthetic schemes to prepare any site-directed isotopomer of L-leucine,L-isoleucine and L-valine[J].European Journal of Organic Chemistry,2003,(23):4664-4678.