顏 鑫, 劉蘇友, 歐曉明, 劉麗君

(1. 中南大學(xué) 藥物化學(xué)系, 湖南 長(zhǎng)沙 4100013; 2. 湖南化工研究院 國(guó)家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

5-(取代)氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(6)是治療阿爾茨海默疾病藥物——石杉?jí)A甲(Huperzine A)結(jié)構(gòu)中的基本藥效基團(tuán)，近來(lái)已成為設(shè)計(jì)和合成新型乙酰膽堿酯酶抑制劑和其他活性化合物的重要砌塊或中間體[1～4]。6一般是由5-氧代-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(3)與各種一級(jí)胺經(jīng)過(guò)還原胺化反應(yīng)得到，但此法卻無(wú)法得到無(wú)取代的5-氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(5)，這在很大程度上限制了化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的多樣性。Martin等[4]報(bào)道由3首先合成5-羥亞胺-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(4);4再通過(guò)雷尼鎳催化氫化得到5。此方法中的還原反應(yīng)條件要求苛刻，通入氫氣同時(shí)還需加壓，且后處理繁瑣，產(chǎn)率不高，還原單步收率僅56%。

Scheme1

將肟轉(zhuǎn)變成胺的方法有很多，通常采用的方法有：(1)氫化鋁鋰還原法[5]；(2)鈉-乙醇還原法[6]；(3)硼烷還原法[7]；(4)催化氫化法[8]等。由于5中含有內(nèi)酰胺環(huán)和雙鍵，使用以上方法均會(huì)對(duì)這些敏感基團(tuán)產(chǎn)生影響，使得4的還原難以控制或者產(chǎn)率較低。

本文以1,3-環(huán)己二酮(1)為原料，參考文獻(xiàn)[9-11]方法經(jīng)過(guò)4步反應(yīng)合成了5。1與醋酸胺在甲苯溶液中反應(yīng)脫去一分子水得到中間體3-氨基環(huán)己烯酮(2); 2與丙炔酸甲酯經(jīng)過(guò)分子間加成和分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)生成3；3與鹽酸羥胺在乙醇溶液中經(jīng)過(guò)肟化反應(yīng)，幾乎當(dāng)量地得到4；最后以鎳鋁合金為催化劑，在乙醇/氫氧化鈉混合溶液中還原4制得5(Scheme 1),總收率19.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征。

由于5在醇性溶劑和水中溶解度高，可用乙醇抽提的方法分離5，操作簡(jiǎn)便, 避免了文獻(xiàn)的通氫高壓操作，副產(chǎn)物少。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

瑞士BUCHI B-540型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；PE 1730FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；VGZAB-HS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2的合成[10]

在帶有分水裝置的三口燒瓶中依次加入1 11.2 g(100 mmol),醋酸銨7.8 g(100 mmol的無(wú)水甲苯(300 mL)溶液,攪拌下回流脫水反應(yīng)8 h。自然冷卻(約2 h),分液,上層為甲苯,下層紅色油狀液體用乙酸乙酯(1×150 mL, 2×100 mL)萃取，合并萃取液，置冰箱中冷卻析晶，抽濾,濾液濃縮后再析晶，抽濾，合并濾餅,干燥得淡黃色晶體2，收率65%, m.p.112 ℃～113 ℃(113 ℃[10])。

(2)3的合成[9]

在三口燒瓶中加入27.0 g(63 mmol)和丙炔酸甲酯7.0 mL,攪拌下加熱至70 ℃,反應(yīng)開始時(shí)放出大量熱量，待回流(100 ℃～105 ℃)平穩(wěn)后反應(yīng)2 h。于170 ℃蒸去過(guò)量的丙炔酸甲酯同時(shí)保溫40 min～50 min。冷卻至室溫，紅色反應(yīng)液很快固化，固體用熱的二氯甲烷(3×20 mL)研磨得黃色固體34.0 g，收率 40%, m.p.288 ℃～291 ℃(291 ℃～292 ℃[9])。3未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

(3)4的合成

在三口燒瓶中加入33.0 g(18.4 mmol)的乙醇懸浮液20 mL,鹽酸羥胺1.9 g和無(wú)水醋酸鈉2.2 g的水(15 mL)溶液,攪拌下回流反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，減壓濃縮至原體積的一半，放入冰箱冷藏過(guò)夜。抽濾，濾餅依次用冷水、冷甲醇洗滌,干燥得白色晶體42.94 g，產(chǎn)率90%, m.p.291 ℃～292 ℃;1H NMRδ: 11.66(s, 1H), 10.77(s, 1H), 7.80(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.20(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.50～2.58(m, 4H), 1.74(m, 2H); IRν: 3 271(O-H), 1 654, 1 596, 1 566, 1 427, 1 080， 946(N-O), 878, 637 cm-1。

(4) 5的合成

在三口燒瓶中加入4 1.4 g(7.9 mmol)的乙醇懸浮液25 mL,鎳鋁合金2.3 g,劇烈攪拌下于室溫緩緩加入2 mol·L-1氫氧化鈉溶液26 mL,反應(yīng)放熱導(dǎo)致自然升溫，當(dāng)反應(yīng)液溫度降至50 ℃時(shí)移入油浴(50 ℃～60 ℃)中反應(yīng)(TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后迅速放入冰水中冷卻，快速抽濾，濾液旋干，殘余物用乙醇(20 mL)回流提取，提取液經(jīng)抽濾后濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱快速洗脫[洗脫液：V(氯仿) ∶V(甲醇) ∶V(氨)=100 ∶20 ∶1]分離得黃色固體5 1.05 g，收率84%, m.p.148 ℃～150 ℃;1H NMRδ: 7.46(d,J=9.6 Hz,1H), 6.11(d,J=9.6 Hz, 1H), 3.55(br t, 1H), 2.40(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.58(m, 1H)), 1.47(m, 1H); IRν: 3 324(N-H), 1 652, 1 618, 1 557, 1 464, 1 114, 851, 777 cm-1; EI-MSm/z: 165(M+1), 148(100%)。

2 結(jié)果與討論

本文以1為起始原料，通過(guò)亞胺化，分子縮合-環(huán)化和肟化反應(yīng)得到4; 4在堿性乙醇溶液中，利用鎳鋁合金催化還原得到5，反應(yīng)時(shí)間短，收率高(84%)。鎳鋁合金做為催化劑進(jìn)行氫化還原，反應(yīng)過(guò)程中無(wú)需加通氫氣，操作簡(jiǎn)便，條件易于控制，且對(duì)酰胺，酯基等官能團(tuán)沒有影響。另外鎳鋁合金價(jià)格相對(duì)低廉,易分離除去,對(duì)環(huán)境污染小。鎳鋁合金作為催化劑還原肟是制備5的有效方法。

我們還嘗試了一些溫和的還原方法：甲酸銨/鈀-炭的催化氫轉(zhuǎn)移還原[12]，甲酸銨/鋅(鎂)的催化氫轉(zhuǎn)移還原[13,14]，硼氫化鈉/硫酸銅還原[15]，但是這些方法在對(duì)4進(jìn)行還原時(shí)均未能得到5。

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