唐紅艷， 曾慶樂

(成都理工大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院，四川 成都 610059)

手性亞砜及其衍生物是重要的手性中間體和輔劑、手性配體和催化劑、手性藥物[1～4]。不對稱亞砜化催化劑主要有釩體系和鈦體系，而鈦催化劑特別適合手性亞砜藥物的合成[2]。質(zhì)子泵抑制劑埃索奧美拉唑能夠通過鈦催化硫醚氧化合成，對映體純度高達(dá)>94%ee[4，5]。鈦催化主要用手性二醇(如酒石酸乙酯，DET)和手性二酚(如BINOL)為配體。最近，Bryliakov等[6]報道了用Ti/手性Schiff堿催化硫醚氧化，所得對映體純度高達(dá)60%ee[6]。

受文獻(xiàn)[6]啟發(fā)，作為本課題組[7，9]研究的繼續(xù)，本文從(R)-BINOL出發(fā)，設(shè)計并合成了BINOL衍生的新型Schiff堿——(R)-1-(2-羥基萘-1-基)-3-{[(R)-1-苯基乙亞胺]甲基}萘-2-酚(4， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和MS。以4為配體，考察鈦催化的硫醚不對稱氧化反應(yīng)(Scheme 2),并對氧化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

Scheme1

Scheme2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker TENSOR-27型紅外光譜儀(KBr壓片)；島津LC-20AB型高效液相色譜儀;OD-H 柱， Daicel公司[流動相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=9 ∶1，室溫，SPD-20AB紫外檢測器，檢測波長254 nm]；G1956A型質(zhì)譜儀；Autopol IV型旋光儀。

所用試劑均為國產(chǎn)分析純、Aldrich或Acros試劑。

1.2 合成

(1) (R)-(+)-2,2′-二甲氧基甲氧基聯(lián)-2-萘酚(1)的合成

N2保護(hù)，在圓底燒瓶中加入NaH 4.6 g(0.2 mol)的無水THF(60 mL)溶液和DMF 120 mL，冰鹽浴冷卻，攪拌下滴加(R)-BINOL 9 g(30 mmol)的THF(36 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)1 h;滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)8.7 mL(130 mmol),滴畢，逐漸升至室溫反應(yīng)過夜。加入飽和NH4Cl溶液(50 mL)淬滅反應(yīng)，加入少量水溶解絮狀物，靜置分層。水相用混合溶劑[A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶1]萃取，合并有機(jī)相，依次用H2O2，飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶得淺黃色固體。用甲醇重結(jié)晶得白色針狀晶體11.55 g，產(chǎn)率98%； IRν: 2 927, 1 458, 1 235, 1 151, 1 012, 912, 806, 751 cm-1。

(2) (R)-(+)-3-甲?；?2,2′-二甲氧基甲氧基聯(lián)-2-萘酚(2)的合成

N2保護(hù)下將1 7.5 g(20 mmol)溶于無水THF(120 mL)中，冰鹽浴冷卻，攪拌下滴加n-BuLi(20 mmol)，滴畢，反應(yīng)3 h后升至0 ℃；滴加混合溶劑(DMF 6 mL+無水THF 75 mL),滴畢，升至室溫反應(yīng)6.5 h。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用H2O2，飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶得黃色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:混合溶劑A)純化得黃色粉末2 8.05 g，產(chǎn)率50%；1H NMRδ: 2.17(s, 6H), 3.00(s, 3H), 3.16(s, 3H), 4.64(d,J=6.0 Hz, 1H), 4.76(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.05(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.16(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.16(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.24(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.30(m, 3H), 7.43～7.48(m, 1H), 7.62(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.90(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.98～8.05(m, 2H), 8.57(s, 1H), 10.59(s, 1H); IRν: 2 920, 1 690, 1 618, 1 579, 1 459, 1 333, 1 237, 1 145, 1 011, 962, 808, 726 cm- 1。

(3) 3-甲?；?2,2′-聯(lián)-2-萘酚(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 4.021 5 g(10 mmol)的CHCl3(107 mL)溶液，攪拌下加入6 mol·L-1HCl 213 mL和EtOH 107 mL,回流反應(yīng)(TLC跟蹤)。分離有機(jī)相，水相用CHCl2萃取，合并有機(jī)相，依次用5%NaHCO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶得黃色粉末3 2.99 g，產(chǎn)率95%；1H NMRδ: 4.95(s, 1H), 7.06(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.22～7.28(m, 3H), 7.31～7.38(m, 2H), 7.41～7.46(m, 2H), 7.89(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.97(d,J=9.0 Hz, 1H)， 7.99～8.05(m, 1H)，8.39(s, 1H)， 10.21(s, 1H)， 10.62(s, 1H)； IRν: 3 528, 3 463, 2 926, 1 633, 1 508, 1 453, 1 334, 1 175, 1 130, 806, 747, 687 cm- 1。

(4)4的合成

1．3 催化劑體系4/Ti(O-i-Pr)4催化硫醚不對稱氧化反應(yīng)

在反應(yīng)瓶中加入4(0.1 mmol)的CCl4(2 mL)溶液和Ti(O-i-Pr)4(0.05 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h后加入苯甲硫醚(5， 1 mmol)，反應(yīng)30 min；加入一定量的氧化劑反應(yīng)一定時間。用飽和Na2SO3溶液淬滅反應(yīng)，CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶得黃色液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得無色液體苯甲亞砜(6)。

2 結(jié)果與討論

2．1 氧化劑種類對4/Ti(O-i-Pr)4體系催化硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響

以CCl4為溶劑，w(Cat)=20 mol%,在5 1 mmol,n(5) ∶n(4) ∶n[Ti(O-i-Pr)4] ∶n(氧化劑) ∶n(H2O)=1．0 ∶0.2 ∶0.1 ∶2.0 ∶0.5的條件下,于0 ℃反應(yīng)19 h，考察氧化劑種類對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1的Entry 1～Entry 3。由表1可知，3種氧化劑中，30%H2O2催化硫醚化反應(yīng)合成6的產(chǎn)率最低(Entry 1)，且產(chǎn)物幾乎為外消旋體；70%TBHP為氧化劑時，產(chǎn)率最高(Entry 2)，但對映體純度較低;CHP(異丙苯過氧化氫)為氧化劑時，產(chǎn)率居中，但6的ee值最高(42.0%ee)。故CHP是該反應(yīng)的首選氧化劑。

2．2 CHP用量對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響

以CHP為氧化劑，其余反應(yīng)條件同2．1，考察CHP用量對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1的Entry 3～Entry 6。從中可見，隨著CHP用量的增加，6的產(chǎn)率先有明顯增加(從60.0%升至78.0%)，然后略有下降(72.0%)；對映選擇性則隨著CHP用量的增加不斷上升，從16.0%ee升至53.0%ee。綜合考慮，選擇CHP用量為2.0 eq。

2．3 反應(yīng)溫度對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響

以CHP(2．0 eq)為氧化劑，其余反應(yīng)條件同2.1,考察反應(yīng)溫度對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1中Entry 6～Entry 7。從中可見，于0 ℃反應(yīng)時，6的產(chǎn)率(72.0%)和對映選擇性(53.0%)較佳。最佳的反應(yīng)溫度為0 ℃。

2．4 體系中水份對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響

以CHP(2．0 eq)為氧化劑，于0 ℃反應(yīng)9 h,其余反應(yīng)條件同2.1,考察體系中水份對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1中Entry 8～Entry 11。對比有水體系(Entry 3～Entry 6)和無水體系(Entry 8～Entry 11)的實驗結(jié)果,可見無水體系時6的產(chǎn)率較有水體系略低，無水體系時6的對映選擇性沒多大變化。故選擇有水體系。

2．5 反應(yīng)時間對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響

以CHP(2．0 eq)為氧化劑，于0 ℃反應(yīng)，水為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1，考察反應(yīng)時間對硫醚不對稱氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1中Entry 12～Entry 14。從此實驗數(shù)據(jù)中可以看出，反應(yīng)時間從6 h增加9 h，6的產(chǎn)率先從60%升至77%，對映選擇性明顯增加，ee值從40%升至66%，說明延長反應(yīng)時間有利于反應(yīng)；從12 h到19 h(Entry 14, Entry 6)，產(chǎn)率沒多大變化，但是ee值略有下降，說明有部分亞砜轉(zhuǎn)化為砜。本反應(yīng)選擇反應(yīng)時間為9 h。

表1 反應(yīng)條件對硫醚氧化反應(yīng)的影響aTable 1 Effect of reaction conditions on sulfoxidation

areaction condition:5 1 mmol，n(5) ∶n(4) ∶[Ti(O-i-Pr)4] ∶n(H2O) ∶n(CHP)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5 ∶2．0； reaction temperature: 0 ℃; solvent: CCl4.bin an ice-salt bath；cwithout water;ddetermined by HPLC on a daicel chiralcel OD-H column.ethe absolute configuration was assigned by comparing HPLC elution order with known literature data

綜上所述，最佳的硫醚不對稱氧化反應(yīng)條件為:以CCl4為溶劑，4/Ti(O-i-Pr)4/CHP(2.0 eq)為催化體系,于0 ℃反應(yīng)9 h。在此條件下,6的收率77%, 66%ee。

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