王 芳, 冉維津, 張月成, 趙繼全

(河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院,天津 300130)

手性氨基醇催化的二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)是C-C鏈增長和生成光學(xué)活性仲醇的一種有效方法[1]。單體二烷基鋅對羰基化合物是惰性的，通過引入合適的配體才能使反應(yīng)溫和平穩(wěn)地進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)，手性β-氨基醇類化合物是此類反應(yīng)最有效的配體。目前，大部分手性氨基醇類配體都是由天然產(chǎn)物修飾得到[2]，如天然樟腦衍生物[3]、氨基酸衍生物[4]、麻黃堿和降麻黃堿衍生物[5]等。經(jīng)過二十多年的研究，手性β-氨基醇配體催化的二烷基鋅與醛的不對稱加成反應(yīng)得到了很大的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出許多優(yōu)秀的配體。Waldmann等[6]首先合成了具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性β-氨基醇配體，該配體在二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)中取得了較好的催化效果。

CompabcdRi-Prn-PrMeEt

Scheme1

本文以N-異丙基(或正丙基)-4-哌啶酮(1a或1b)和手性β-氨基醇為原料，合成了五個帶有雙哌啶基的手性β-氨基醇類化合物(2a,2b,4b～4d, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征,其中4b～4d未見文獻(xiàn)報道。將2和4用于二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)中，考察了雙哌啶結(jié)構(gòu)的引入及不同結(jié)構(gòu)雙哌啶氨基醇對反應(yīng)對映選擇性的影響。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WZZ-2S/2SS型數(shù)字式自動糖度/旋光儀;Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；SP-6800A型氣相色譜儀(SE-30毛細(xì)管柱，30 m×0.25 mm I.D.， 0.25μm； Cyclodex-β手性柱，30 m×0.25 mm I.D.， 0.25μm)；薄層層析硅膠板GF-254。

多聚甲醛、80%水合肼、冰乙酸、一縮二乙二醇、甲醇、苯甲醛，天津科銳思精細(xì)化工有限公司；對甲基苯甲醛、對氟苯甲醛、對氯苯甲醛、對溴苯甲醛，百順(北京)化學(xué)科技有限公司；(R)-2-氨基-1-丁醇(Ⅱ),光學(xué)純度98%,上海氟德化工有限公司；1 mol·L-1二乙基鋅正己烷溶液，寧波集運化學(xué)有限公司；甲醇用前用普通方法除水。1和(R)-3-(2-羥基-2-苯基)乙基-7-異(正)丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(2a或2b)按文獻(xiàn)[7]方法合成。

1．2 4的合成

(1)3的合成(以3b為例)[7,8]

在單口瓶中加入1b14.1 g(100 mmol)和甲醇100 mL，冰水浴控制溫度在10 ℃～20 ℃，攪拌下緩慢滴加冰乙酸6.6 g(110 mmol)和甲醇50 mL的混合液，滴畢制得溶液A。

氮氣保護(hù)，在四口瓶中加入Ⅱ 10.68 g(120 mmol)和甲醇200 mL，冰水浴冷卻,攪拌下緩慢滴加冰乙酸7.45 g(124 mmol)(低于20 ℃),滴畢，撤去冰水浴，加入94%多聚甲醛7.98 g(250 mmol)，加熱至回流;緩慢滴加溶液A(約6 h)，反應(yīng)至GC檢測反應(yīng)液組分基本無變化時停止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑得深紅色黏稠液體，加水25 mL，用40%KOH溶液調(diào)至pH>13，用CH2Cl2(4×50 mL)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得紅棕色黏稠液體，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:B=V(乙醇) ∶V(石油醚) ∶V(三乙胺)=1 ∶30 ∶1,Rf=0.60]分離得黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-正丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3b)7.68 g，收率31.1%，純度97.2%(GC,下同);1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 6H, CH3), 1.20(m, 1H, 3′-H), 1.39(m, 1H, 3′-H), 1.55(m, 2H, CH2CH3), 2.14(m, 1H, NCH2), 2.26(m, 1H, NCH2), 2.40(s, 2H, 1,5-H), 2.54(dd,J=10.8 Hz, 2H, NCH2), 2.75(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.32(d,J=10.5 Hz, 2H, NCH2), 3.40(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.50(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.15(s, 1H, OH); IRν: 3 240, 2 961, 2 876, 2 810, 1 733, 1 463, 1 079 cm-1。

用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-甲基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3c)(洗脫劑:B=1.00 ∶1.00 ∶0.02,Rf=0.54)10.14 g，收率44.0%，純度98.1%;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.6 Hz, 3H, CH3), 1.23(m, 1H, 3′-H), 1.42(m, 1H, 3′-H), 2.24(s, 3H, NCH3), 2.38(s, 2H, 1,5-H), 2.64(d,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.78(m, 1H, 2′-H), 2.87(d,J=11.6 Hz, 1H, NCH2), 3.20(d,J=15.6 Hz, 2H, NCH2), 3.29(d,J=12.4 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 1H, 1′-H), 3.41(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.50(s, 1H, OH); IRν: 3 241, 2 936, 2 791, 1 732, 1 465, 1 075 cm-1。

用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-乙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3d)(洗脫劑:B=1.0 ∶20 ∶0.5,Rf=0.45)12.10 g，收率49.1%，純度97.4%;1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.12(t,J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.21(m, 1H, 3′-H), 1.40(m, 1H, 3′-H), 2.28(m, 1H, NCH2), 2.39(m, 3H, 1,5-H, NCH2), 2.52(dd,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.76(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.30(d,J=11.2 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.43(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.22(s, 1H, OH); IRν: 3 223, 2 965, 2 933, 2 809, 1 733, 1 460, 1 077 cm-1。

(2)4的合成(以4b為例)

1.3 二乙基鋅與醛的加成反應(yīng)

以2b催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應(yīng)為例。在充分干燥并通入氮氣的兩口瓶中加入2b28.8 mg(0.10 mmol)和新鮮蒸餾的無水甲苯4 mL，攪拌下冷至0 ℃以下，用注射器加入1 mol·L-1二乙基鋅的正己烷溶液4 mL(4 mmol)，繼續(xù)攪拌至-10 ℃，緩慢滴加新鮮蒸餾的苯甲醛0.21 g(2.0 mmol),滴畢，反應(yīng)24 h;緩慢升至室溫繼續(xù)反應(yīng)4 h。于0 ℃加入1 mol·L-1HCl 10 mL淬滅反應(yīng)，用無水乙醚(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮得淡黃色液體，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1,Rf=0.42]純化得無色透明液體(R)-1-苯基-1-丙醇。

2 結(jié)果與討論

2和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征，與Scheme 1預(yù)期吻合。經(jīng)旋光測定，且均具有旋光性。

分別以2a, 2b,4b～4d和Ⅱ共6種手性氨基醇為催化劑，反應(yīng)條件同1.3，在-10 ℃下考察了其在二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)中的催化性能，實驗結(jié)果見表1。從表1可以看出，不同結(jié)構(gòu)的催化劑，對加成反應(yīng)對映選擇性的影響不同。在相同條件下，具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的2和4作催化劑比Ⅱ取得了更好的催化效果，說明在氨基醇上連上雙哌啶骨架有利于提高氨基醇的催化性能。這可能與雙哌啶的剛性結(jié)構(gòu)及兩個氮一個氧的三齒結(jié)構(gòu)能更好的與金屬離子配位有關(guān)。2b相對2a的對映選擇性更好(93.1%ee)；4b～4d比較可以看出,4c的對映選擇性為90.0%ee，高于4b和4d。這說明當(dāng)手性中心相同時，雙哌啶N上的取代基的位阻越小，越有利于不對稱加成反應(yīng)的對映選擇性。這可能與取代基位阻越大越不利于配體與金屬離子配位有關(guān)。通過將旋光方向與文獻(xiàn)[9]結(jié)果比較，這6種氨基醇作催化劑均得到(R)-1-苯基-1-丙醇過量的不對稱加成產(chǎn)物。

表 1 手性氨基醇催化二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)*Table 1 Asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehydes using chiral aminoalcohols as catalysts

*二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL,催化劑5 mol%，于-10 ℃反應(yīng)28 h;產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

表 2 反應(yīng)條件對2b催化不對稱加成反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of reaction conditions on the asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehyde using 2b as catalyst

*二乙基鋅4 mmol,其余反應(yīng)條件同表1;**溶劑與二乙基鋅正己烷溶液中的正己烷構(gòu)成混合溶劑(等體積比);產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

表 3 2b催化二乙基鋅與芳香醛的不對稱加成反應(yīng)*Table 3 Asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes using 2b as catalyst

*2b5 mol%，其余同表1

以2b為催化劑進(jìn)一步考察了反應(yīng)溫度、催化劑用量、溶劑對苯甲醛與二乙基鋅加成反應(yīng)對映選擇性的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，在-10 ℃反時應(yīng)產(chǎn)率最高，對映選擇性最好；催化劑用量由2%增加到8%時，苯甲醛的轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)物的ee值變化不大；以甲苯做溶劑時反應(yīng)的選擇性最好。

由此確定以2b為催化劑，不對稱加成反應(yīng)的較適宜反應(yīng)條件為：二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL, 2b5 mol%，于-10 ℃反應(yīng)28 h。在此條件下考察了5種芳香醛與二乙基鋅的不對稱加成反應(yīng)，產(chǎn)物的旋光度及旋光方向與文獻(xiàn)[9，10]值作了比較，結(jié)果見表3。從表3可以看出，所有加成產(chǎn)物均為R-構(gòu)型，與催化劑2b的構(gòu)型一致。

3 結(jié)論

合成了五個具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性氨基醇化合物2和4，其中4b～4d未見文獻(xiàn)報道。考察了2和4在二烷基鋅和芳香醛的不對稱加成反應(yīng)中的催化性能。與不具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的(R)-2-氨基-1-丁醇相比，2和4均取得了較好的手性誘導(dǎo)催化結(jié)果。

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