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        含雙哌啶基手性β-氨基醇的合成及其在二乙基鋅與芳香醛加成中的手性誘導(dǎo)作用*

        2010-11-26 06:26:16冉維津張月成趙繼全
        合成化學(xué) 2010年5期
        關(guān)鍵詞:哌啶丙基手性

        王 芳, 冉維津, 張月成, 趙繼全

        (河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院,天津 300130)

        手性氨基醇催化的二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)是C-C鏈增長和生成光學(xué)活性仲醇的一種有效方法[1]。單體二烷基鋅對羰基化合物是惰性的,通過引入合適的配體才能使反應(yīng)溫和平穩(wěn)地進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn),手性β-氨基醇類化合物是此類反應(yīng)最有效的配體。目前,大部分手性氨基醇類配體都是由天然產(chǎn)物修飾得到[2],如天然樟腦衍生物[3]、氨基酸衍生物[4]、麻黃堿和降麻黃堿衍生物[5]等。經(jīng)過二十多年的研究,手性β-氨基醇配體催化的二烷基鋅與醛的不對稱加成反應(yīng)得到了很大的發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出許多優(yōu)秀的配體。Waldmann等[6]首先合成了具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性β-氨基醇配體,該配體在二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)中取得了較好的催化效果。

        CompabcdRi-Prn-PrMeEt

        Scheme1

        本文以N-異丙基(或正丙基)-4-哌啶酮(1a或1b)和手性β-氨基醇為原料,合成了五個帶有雙哌啶基的手性β-氨基醇類化合物(2a,2b,4b~4d, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征,其中4b~4d未見文獻(xiàn)報道。將2和4用于二烷基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)中,考察了雙哌啶結(jié)構(gòu)的引入及不同結(jié)構(gòu)雙哌啶氨基醇對反應(yīng)對映選擇性的影響。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        WZZ-2S/2SS型數(shù)字式自動糖度/旋光儀;Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);SP-6800A型氣相色譜儀(SE-30毛細(xì)管柱,30 m×0.25 mm I.D., 0.25μm; Cyclodex-β手性柱,30 m×0.25 mm I.D., 0.25μm);薄層層析硅膠板GF-254。

        多聚甲醛、80%水合肼、冰乙酸、一縮二乙二醇、甲醇、苯甲醛,天津科銳思精細(xì)化工有限公司;對甲基苯甲醛、對氟苯甲醛、對氯苯甲醛、對溴苯甲醛,百順(北京)化學(xué)科技有限公司;(R)-2-氨基-1-丁醇(Ⅱ),光學(xué)純度98%,上海氟德化工有限公司;1 mol·L-1二乙基鋅正己烷溶液,寧波集運化學(xué)有限公司;甲醇用前用普通方法除水。1和(R)-3-(2-羥基-2-苯基)乙基-7-異(正)丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(2a或2b)按文獻(xiàn)[7]方法合成。

        1.2 4的合成

        (1)3的合成(以3b為例)[7,8]

        在單口瓶中加入1b14.1 g(100 mmol)和甲醇100 mL,冰水浴控制溫度在10 ℃~20 ℃,攪拌下緩慢滴加冰乙酸6.6 g(110 mmol)和甲醇50 mL的混合液,滴畢制得溶液A。

        氮氣保護(hù),在四口瓶中加入Ⅱ 10.68 g(120 mmol)和甲醇200 mL,冰水浴冷卻,攪拌下緩慢滴加冰乙酸7.45 g(124 mmol)(低于20 ℃),滴畢,撤去冰水浴,加入94%多聚甲醛7.98 g(250 mmol),加熱至回流;緩慢滴加溶液A(約6 h),反應(yīng)至GC檢測反應(yīng)液組分基本無變化時停止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑得深紅色黏稠液體,加水25 mL,用40%KOH溶液調(diào)至pH>13,用CH2Cl2(4×50 mL)萃取,無水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑得紅棕色黏稠液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:B=V(乙醇) ∶V(石油醚) ∶V(三乙胺)=1 ∶30 ∶1,Rf=0.60]分離得黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-正丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3b)7.68 g,收率31.1%,純度97.2%(GC,下同);1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 6H, CH3), 1.20(m, 1H, 3′-H), 1.39(m, 1H, 3′-H), 1.55(m, 2H, CH2CH3), 2.14(m, 1H, NCH2), 2.26(m, 1H, NCH2), 2.40(s, 2H, 1,5-H), 2.54(dd,J=10.8 Hz, 2H, NCH2), 2.75(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.32(d,J=10.5 Hz, 2H, NCH2), 3.40(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.50(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.15(s, 1H, OH); IRν: 3 240, 2 961, 2 876, 2 810, 1 733, 1 463, 1 079 cm-1。

        用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-甲基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3c)(洗脫劑:B=1.00 ∶1.00 ∶0.02,Rf=0.54)10.14 g,收率44.0%,純度98.1%;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.6 Hz, 3H, CH3), 1.23(m, 1H, 3′-H), 1.42(m, 1H, 3′-H), 2.24(s, 3H, NCH3), 2.38(s, 2H, 1,5-H), 2.64(d,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.78(m, 1H, 2′-H), 2.87(d,J=11.6 Hz, 1H, NCH2), 3.20(d,J=15.6 Hz, 2H, NCH2), 3.29(d,J=12.4 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 1H, 1′-H), 3.41(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.50(s, 1H, OH); IRν: 3 241, 2 936, 2 791, 1 732, 1 465, 1 075 cm-1。

        用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-乙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3d)(洗脫劑:B=1.0 ∶20 ∶0.5,Rf=0.45)12.10 g,收率49.1%,純度97.4%;1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.12(t,J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.21(m, 1H, 3′-H), 1.40(m, 1H, 3′-H), 2.28(m, 1H, NCH2), 2.39(m, 3H, 1,5-H, NCH2), 2.52(dd,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.76(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.30(d,J=11.2 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.43(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.22(s, 1H, OH); IRν: 3 223, 2 965, 2 933, 2 809, 1 733, 1 460, 1 077 cm-1。

        (2)4的合成(以4b為例)

        1.3 二乙基鋅與醛的加成反應(yīng)

        以2b催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應(yīng)為例。在充分干燥并通入氮氣的兩口瓶中加入2b28.8 mg(0.10 mmol)和新鮮蒸餾的無水甲苯4 mL,攪拌下冷至0 ℃以下,用注射器加入1 mol·L-1二乙基鋅的正己烷溶液4 mL(4 mmol),繼續(xù)攪拌至-10 ℃,緩慢滴加新鮮蒸餾的苯甲醛0.21 g(2.0 mmol),滴畢,反應(yīng)24 h;緩慢升至室溫繼續(xù)反應(yīng)4 h。于0 ℃加入1 mol·L-1HCl 10 mL淬滅反應(yīng),用無水乙醚(3×10 mL)萃取,合并萃取液,用無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮得淡黃色液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1,Rf=0.42]純化得無色透明液體(R)-1-苯基-1-丙醇。

        2 結(jié)果與討論

        2和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征,與Scheme 1預(yù)期吻合。經(jīng)旋光測定,且均具有旋光性。

        分別以2a, 2b,4b~4d和Ⅱ共6種手性氨基醇為催化劑,反應(yīng)條件同1.3,在-10 ℃下考察了其在二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)中的催化性能,實驗結(jié)果見表1。從表1可以看出,不同結(jié)構(gòu)的催化劑,對加成反應(yīng)對映選擇性的影響不同。在相同條件下,具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的2和4作催化劑比Ⅱ取得了更好的催化效果,說明在氨基醇上連上雙哌啶骨架有利于提高氨基醇的催化性能。這可能與雙哌啶的剛性結(jié)構(gòu)及兩個氮一個氧的三齒結(jié)構(gòu)能更好的與金屬離子配位有關(guān)。2b相對2a的對映選擇性更好(93.1%ee);4b~4d比較可以看出,4c的對映選擇性為90.0%ee,高于4b和4d。這說明當(dāng)手性中心相同時,雙哌啶N上的取代基的位阻越小,越有利于不對稱加成反應(yīng)的對映選擇性。這可能與取代基位阻越大越不利于配體與金屬離子配位有關(guān)。通過將旋光方向與文獻(xiàn)[9]結(jié)果比較,這6種氨基醇作催化劑均得到(R)-1-苯基-1-丙醇過量的不對稱加成產(chǎn)物。

        表 1 手性氨基醇催化二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)*Table 1 Asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehydes using chiral aminoalcohols as catalysts

        *二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL,催化劑5 mol%,于-10 ℃反應(yīng)28 h;產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

        表 2 反應(yīng)條件對2b催化不對稱加成反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of reaction conditions on the asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehyde using 2b as catalyst

        *二乙基鋅4 mmol,其余反應(yīng)條件同表1;**溶劑與二乙基鋅正己烷溶液中的正己烷構(gòu)成混合溶劑(等體積比);產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

        表 3 2b催化二乙基鋅與芳香醛的不對稱加成反應(yīng)*Table 3 Asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes using 2b as catalyst

        *2b5 mol%,其余同表1

        以2b為催化劑進(jìn)一步考察了反應(yīng)溫度、催化劑用量、溶劑對苯甲醛與二乙基鋅加成反應(yīng)對映選擇性的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,在-10 ℃反時應(yīng)產(chǎn)率最高,對映選擇性最好;催化劑用量由2%增加到8%時,苯甲醛的轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)物的ee值變化不大;以甲苯做溶劑時反應(yīng)的選擇性最好。

        由此確定以2b為催化劑,不對稱加成反應(yīng)的較適宜反應(yīng)條件為:二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL, 2b5 mol%,于-10 ℃反應(yīng)28 h。在此條件下考察了5種芳香醛與二乙基鋅的不對稱加成反應(yīng),產(chǎn)物的旋光度及旋光方向與文獻(xiàn)[9,10]值作了比較,結(jié)果見表3。從表3可以看出,所有加成產(chǎn)物均為R-構(gòu)型,與催化劑2b的構(gòu)型一致。

        3 結(jié)論

        合成了五個具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性氨基醇化合物2和4,其中4b~4d未見文獻(xiàn)報道。考察了2和4在二烷基鋅和芳香醛的不對稱加成反應(yīng)中的催化性能。與不具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的(R)-2-氨基-1-丁醇相比,2和4均取得了較好的手性誘導(dǎo)催化結(jié)果。

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