郭 華,程時(shí)德

(1.鄂州職業(yè)大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,2.鄂州市中醫(yī)院 肝病科,湖北 鄂州 436000)

慢性乙肝病毒感染是世界性的健康難題,其中我國(guó)有慢性肝炎患者約3 000萬(wàn),成為肝硬化或肝癌的主要病因[1]。原來(lái)臨床上治療 HbeAg陰性的慢性乙肝患者主要用干擾素-α,現(xiàn)在拉米夫定提供了新的選擇[2]。但是拉米夫定治療慢性肝炎容易出現(xiàn)病毒變異和臨床耐藥性,并且某些拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者可發(fā)展重型肝炎和肝病進(jìn)展[3]。有研究報(bào)道,阿德福韋酯在HbeAg陰性患者應(yīng)答率為HbeAg陽(yáng)性患者的2倍[4-5],因此在HbeAg陰性的慢性乙肝患者中應(yīng)用阿德福韋酯預(yù)防耐藥性發(fā)生比在臨床已出現(xiàn)耐藥再進(jìn)行治療更有戰(zhàn)略意義[6]。本文對(duì)阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療 HbeAg陰性慢性乙肝的療效進(jìn)行觀察,以期指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選病例為2007年1月-2008年1月在門(mén)診就診的慢性乙型肝炎患者 70名,隨機(jī)分為兩組:阿德福韋酯組和聯(lián)合用藥組。納入標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)納入試驗(yàn)時(shí)服用拉米夫定12個(gè)月以上;(2)HBV表面抗原(HbeAg)陰性;(3)組織學(xué)或臨床上診斷為慢性乙型肝炎,并且臨床上對(duì)拉米夫定耐受(HBV-DNA﹥106拷貝/mL并且ALT﹥40 u/L)[7]。排除腎功能不全(血肌酐﹥1.5mg/d L)患者、丙型肝炎患者、丁型肝炎患者、妊娠或哺乳婦女和嗜酒者等。

1.2 治療方法

兩組患者都進(jìn)行一般保肝、對(duì)癥治療。阿德福韋酯組患者口服阿德福韋酯 10mg/d,聯(lián)合治療組患者在口服阿德福韋酯 10mg/d的基礎(chǔ)上加服拉米夫定100mg/d。所有患者均治療 24個(gè)月。治療前、治療后1,3,6,12,18及24個(gè)月采集靜脈血,分別檢測(cè) HBV-DNA和ALT。此外,對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查,記錄患者不良反應(yīng)。主要療效指標(biāo)為HBVDNA轉(zhuǎn)陰(＜103拷貝 /mL)的患者比例以及ALT水平復(fù)常的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

阿德福韋酯組和聯(lián)合用藥組各納入患者 35例,兩組患者基線情況見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、性別、腎功能、血清 ALT及HBV-DNA均具有可比性(P＞0.05)。另外,阿德福韋酯組和聯(lián)合治療組分別有46%和51%的患者在入組前接受過(guò)干擾素治療,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異(P＞0.05)。

表1 兩組患者基線情況

2.2 兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

兩組患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率結(jié)果見(jiàn)表2。兩組患者治療 1個(gè)月后部分患者開(kāi)始出現(xiàn) HBVDNA轉(zhuǎn)陰,用藥 12個(gè)月后兩組患者 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率基本穩(wěn)定。組間比較,聯(lián)合用藥組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于阿德福韋酯組,特別是治療 18個(gè)月以后組間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或 P＜0.01)。

2.3 兩組患者的ALT水平和ALT復(fù)常率比較

結(jié)果見(jiàn)表2。兩組患者治療后1個(gè)月患者平均ALT水平與治療前相比具降低趨勢(shì),但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異,治療 3個(gè)月至24個(gè)月兩組患者平均 ALT水平和治療前相比均顯著降低(P＜0.01);治療后兩組患者 ALT復(fù)常率與治療前相比均顯著增加(P＜0.05或 P＜0.01)。組間比較發(fā)現(xiàn),治療 1月兩組平均 ALT水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異(P＞0.05);治療 3個(gè)月至24月,與阿德福韋酯組相比,聯(lián)合用藥組在降低患者 ALT水平以及ALT復(fù)常率均顯著降低(P＜0.05)。

表2 治療前后兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT水平和ALT復(fù)常率的變化

2.4 不良反應(yīng)

阿德福韋酯組出現(xiàn)發(fā)熱、乏力 1例,聯(lián)合用藥組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng) 1例。不良反應(yīng)均輕微,表現(xiàn)為一過(guò)性,沒(méi)有停止治療。

3 討 論

拉米夫定是第一個(gè)正式進(jìn)入臨床治療乙型肝炎病毒感染的內(nèi)服核苷類(lèi)藥物。拉米夫定為雙脫氧核苷類(lèi)似物,為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,最初用于治療 HIV感染,后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)于HBV復(fù)制具有抑制作用,近10年將其用于乙型肝炎抗病毒治療。拉米夫定進(jìn)入HBV感染細(xì)胞后磷酸化為三磷酸拉米夫定而發(fā)揮作用。三磷酸拉米夫定既是HBV聚合酶的抑制劑,又是聚合酶的底物,作用靶位是HBV聚合酶反轉(zhuǎn)錄活區(qū)酪氨酸、蛋氨酸、門(mén)冬氨酸(YMDD)基序。拉米夫定的抑制作用持續(xù)整個(gè)治療過(guò)程,同時(shí)可使血清ALT降至正常。長(zhǎng)期使用可顯著改善肝臟壞死、炎癥,減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展[8-9]。因其降低HBV-DNA水平確切而快速,且服用方便,不良反應(yīng)少,在慢性乙型肝炎抗病毒中發(fā)揮重要作用,但只有部分患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答可順利停藥,大多數(shù)患者則需長(zhǎng)期治療才能實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答。隨治療時(shí)間延長(zhǎng),因出現(xiàn) YMDD變異而耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也逐步增加[10]。

阿德福韋酯是一種新型的核苷類(lèi)抗乙型病毒性肝炎藥物,口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用,阿德福韋是單磷酸核苷酸類(lèi)似物,在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋,抑制HBV-DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶。其作用機(jī)制包括競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物和終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)。阿德福韋能有效地抑制HBV-DNA的復(fù)制,使 HBV-DNA的滴度迅速降低;還能使病毒載體下降和CD4+、T淋巴細(xì)胞活性重建,治療后能使機(jī)體免疫力增強(qiáng)。2005年被中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物后已廣泛應(yīng)用于臨床[11]。阿德福韋對(duì)HBV野毒株和對(duì)拉米夫定耐藥的突變株均具有顯著的治療作用,因此成為拉米夫定耐藥患者的選擇。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[9-10],阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定在治療肝衰竭和耐藥性慢性肝炎效果良好,可使患者HBV-DNA降低或轉(zhuǎn)陰,同時(shí) ALT水平降低或復(fù)常。本文用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療 HbeAg陰性的慢性乙肝患者,經(jīng)過(guò) 1個(gè)月治療即可觀察到較好的療效,并且治療的2年中療效穩(wěn)定。因此,對(duì)于HbeAg陰性的慢性乙肝患者可以選用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定進(jìn)行治療,擴(kuò)大了阿德福韋酯或拉米夫定的臨床應(yīng)用對(duì)象。

總之,阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定或阿德福韋酯單用治療對(duì)拉米夫定耐藥的HbeAg陰性慢性乙肝患者均有效,聯(lián)用效果更好,聯(lián)合用藥不良反應(yīng)未見(jiàn)顯著增加。

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