鄭雪清，李瑞建，韓彩霞，李艷花，郝小燕

（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

阿侖膦酸鈉的合成工藝研究

鄭雪清，李瑞建，韓彩霞，李艷花，郝小燕

（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

目的：研究一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿侖膦酸鈉合成工藝。方法：以4-氨基丁酸、亞磷酸和三氯化磷為原料，在非質(zhì)子極性溶劑體系中進行膦?；偎獬甥}得到阿侖膦酸鈉。結(jié)果：工藝改進后收率達84.25%，目標化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H-NMR譜確證。結(jié)論：改進后的合成工藝可操作性好、安全無毒，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

工藝研究；阿侖膦酸鈉；4-氨基丁酸；非質(zhì)子極性溶劑

阿侖膦酸鈉（sodium alendronate），化學(xué)名：4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉鹽三水合物，是全球應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物。為克服合成過程中反應(yīng)混合物固化影響反應(yīng)進行、溶劑毒性大和收率低的缺點，本文作者選用了新型非質(zhì)子極性溶劑，使反應(yīng)在均相中進行，合成了化合物（1），收率達84.25%。

1 合成路線

本研究參考文獻[1-10]，以4-氨基丁酸（2）、亞磷酸和三氯化磷為起始原料，經(jīng)膦酰化、水解、成鹽制得目標產(chǎn)物1，并進行了工藝改進。在膦?；磻?yīng)時，文獻[1-3]為無溶劑反應(yīng)體系，文獻[4-6]中使用氯苯做溶劑，上述反應(yīng)均為固液兩相，反應(yīng)過程中出現(xiàn)固化不能攪拌的問題，影響收率，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；且文獻[4-6]中鹵代烴溶劑殘留影響藥理作用。文獻[8-9]中用甲磺酸替代做溶劑，克服非均相及部分固化等缺點，但甲磺酸有致癌性[7]。文獻[10]用聚乙烯二醇及其衍生物為溶劑，克服了產(chǎn)物固化問題，但其產(chǎn)物收率不高，僅有50%～60%。本工藝路線使用的非質(zhì)子極性溶劑1，3-二乙基-2-咪唑啉酮，極性較大，溶解性能良好，使反應(yīng)在均相條件下進行，克服了反應(yīng)物固化不能攪拌的弊端，提高了收率，利于工業(yè)化。該溶劑毒性極低，同時減少了環(huán)境污染。化合物（1）的制備，采用氫氧化鈉調(diào)pH直接結(jié)晶的方法，工藝簡便。

2 方法

核磁共振氫譜用德國Brucker AC-400型核磁共振波譜儀測定。質(zhì)譜用美國Varian MAT212型快原子轟擊質(zhì)譜儀測定。熔點用Büchi 540熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正。2.1 4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸（3）的制備4-氨基丁酸 10 g（0.096 mol）、亞磷酸 16 g（0.195 mol）置于反應(yīng)瓶中，加入50 ml的1，3-二乙基咪唑啉酮使其溶解，滴加三氯化磷 18 ml（0.206 mol），控溫 70～80℃保溫 5～6 h，然后緩慢加入100 ml去離子水，回流反應(yīng)4 h。降至室溫，加乙醇400 ml析晶，過濾，用乙醇洗滌濾餅，干燥得阿侖膦酸干品24.52 g，收率為 94.66%，mp：233～235℃（文獻[3]中 mp：229℃）。2.2 4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉鹽三水合物（1）的制備化合物 （3）（7.47 g，0.03 mol） 懸浮于 37.4 ml去離子水中，緩慢升溫至固體全溶，再加入50%氫氧化鈉調(diào)pH至4.3左右，降溫，0～5℃放置12 h。抽濾，用冷水洗滌，真空干燥得白色固體產(chǎn)物（1）8.68 g，收率為 89.00%，mp：255～258℃（文獻[5]中 mp：245～257℃）。 FAB-MS m/z:272[M+1]+。1H-NMR（D2O）δ:1.88（4H，m），2.91（2H，t）。

[1]Staibano G.Process for preparation of diphosphonic acids:US,4705651[P].1987-11-10.

[2]胡名揚,王博誠,梁高林,等.4-氨基-1-羥基-1,1-二膦酸單鈉鹽鈉的合成與表征[J].化學(xué)試劑,1998,20(2):104-105.

[3]焦建宇,馮怡民,史守鏞,等.阿侖膦酸鈉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29(5):202-203.

[4]Rosini S,Staibano G.Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids.GB:2118042[P].1983-03-30.

[5]Blum H,Worms K.Process for production of omega.-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid:US,4407761[P].1983-10-04.

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[7]付焱,張嫡群,楊繼清.雙膦酸鹽類藥物的化學(xué)研究進展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000,21(5):320.

[8]Kleczykowski GR,Mmlillo DG,Jobson RB.Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof:US,4922007[P].1990-05-01.

[9]Kleczykowski GR.Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid（ABP） or salts thereof:US,5019651[P].1991-05-28.

[10] KubelaR,TaoY.Processforproduction of4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof:US,5908959[P].1999-06-01.

Study on the synthesis of sodium alendronate

ZHENG Xueqing,LI Ruijian,HAN Caixia,LI Yanhua,HAO Xiaoyan
(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To study synthetic process of sodium alendronate for industrial production.Methods:Using 4-aminobutanoic acid,phosphorous acid and phosphorus trichloride as the starting materials,sodium alendronate was synthesized through phosphorylation in the non-protonic polar solvent,hydrolysis and salt formation.Results:The overall yield of sodium alendronate was improved to 84.25%.The structure of the sodium alendronate was identified by MS and1H-NMR.Conclusion:The improved synthetic process is practicable,safe and suitable for industrial production.

Process research;Sodium alendronate;4-Aminobutanoic acid;Non-protonic polar solvent

R914

A

1673-7210（2010）08（b）-039－02

鄭雪清(1968-)，女，漢族，河北石家莊人，工程碩士，高級工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。郝小燕(1965-)，女，漢族，河北石家莊人，工程碩士，高級工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。

2010-05-31）