師建華 ，王 梅 ，孟 歌 ，周 凱 ，趙桂蘭

（1.西安交通大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院，陜西西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安 710061）

艾司西酞普蘭合成路線圖解

師建華1，王 梅2，孟 歌2，周 凱2，趙桂蘭2

（1.西安交通大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院，陜西西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安 710061）

本文綜述了手性抗抑郁藥物艾司西酞普蘭的11條合成路線，主要分為拆分法和手性合成法兩大類(lèi)，這兩類(lèi)方法各有優(yōu)勢(shì)。通過(guò)拆分法獲得艾司西酞普蘭原料成本較高，操作條件苛刻，且拆分過(guò)程復(fù)雜；而采用不對(duì)稱(chēng)法可直接合成所要求的異構(gòu)體，可明顯提高藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，降低終產(chǎn)物的生產(chǎn)成本。兩種方法各有特點(diǎn)，后一種合成法則為優(yōu)選方法。

艾司西酞普蘭；合成路線；圖解；拆分；手性合成

艾司西酞普蘭（Escitalopram）（標(biāo)號(hào)為1）又名來(lái)士普，化學(xué)名為(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-腈，是外消旋體西酞普蘭的S-異構(gòu)體。由丹麥Lundbeck公司開(kāi)發(fā)，于2002年3月15日在瑞士首次上市[1]。本品用于治療抑郁癥[2]，能增進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元的作用，抑制5-羥色胺的再攝取，與西酞普蘭相比，本品對(duì)5-羥色胺的選擇更強(qiáng)[3-4]。該藥用量比目前市場(chǎng)上的藥物用量減半，且起效快，安全性高。本文對(duì)艾司西酞普蘭的合成方法進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 合成路線分析

艾司西酞普蘭的合成主要分為拆分法和手性合成法兩大類(lèi)，拆分法是以原有的西酞普蘭的合成方法為基礎(chǔ)，后進(jìn)行拆分；手性合成法是新近發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)合成艾司西酞普蘭的方法，其原料成本低，產(chǎn)品效率好。以下是對(duì)1的11種合成方法的歸納總結(jié)。

1.1 拆分法

A法：由對(duì)苯二甲酸(2)與多聚甲醛在發(fā)煙硫酸的作用下合成5-羧基苯酞(3)，3與二氯亞砜經(jīng)酸化得到1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰氯(4)，4與2-氨基-2-甲基-1-丙醇縮合得1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-(1-羥基-2,2-二甲基)酰氨(5)，5經(jīng)二氯亞砜環(huán)合得5-(2,2-二甲基-2,5-二氫口惡唑-4-基)-1-(3H)異苯并呋喃(6)，6與4-氟苯基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，不經(jīng)分離純化即與3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂再次進(jìn)行格氏反應(yīng)得1-(2,2-二甲基-2,5-二氫口惡唑-4-基)-2-羥甲基苯基-4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)，7在甲磺酰氯的存在下，經(jīng)環(huán)合在POCl3下水解得外消旋的西酞普蘭(9)[5]，9經(jīng)拆分純化得1。該路線雖然避免了活潑的羧基和格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，但是羧基保護(hù)和脫保護(hù)等操作明顯增加了合成工藝的復(fù)雜性。

B法：4與嗎啉鹽形成1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰嗎啉(10)，該酰胺10經(jīng)2次格氏反應(yīng)，在甲磺酰氯的存在下得1-3-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基甲(11)，11經(jīng)還原后得5-甲?；?1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃(12)，12與鹽酸羥胺生成1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-肟(13)，13在乙酸酐溶劑中脫水合成外消旋西酞普蘭9[5]，9經(jīng)拆分純化得1。

C法：3與叔丁醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲酸叔丁酯(14)，14再與4-氟苯基溴化鎂和3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂進(jìn)行2次格氏反應(yīng)得4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥甲基甲酸叔丁酯(15)，15再經(jīng)環(huán)合，水解得9的外消旋體混合物[5]，9經(jīng)拆分純化得1。

D法：3經(jīng)氯化亞砜酰氯化、氨水酰胺化和環(huán)丁砜脫水等反應(yīng)制得1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-腈[6](16)，16與4-氟苯基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得4-(4-氟苯基)-3-(羥甲基)苯腈(17)，17與叔丁醇氯進(jìn)行酯化反應(yīng)得5-氰基-2-(4-氟苯甲?；?苯基叔丁酯(18)，18在氰化鈉溶液中與3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得9，9經(jīng)拆分純化得1。

1.2 手性合成法

E法：以16為原料與4-氟苯基氯化鎂和3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂進(jìn)行2次格氏反應(yīng)得中間體(19)，19在乙酸中水解得外消旋的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥甲基芐腈(20)，20與草酸作用生成草酸鹽，再在對(duì)甲苯磺酰氯中處理得1[7]。

F法：以E法中合成的外消旋二醇20與光學(xué)純的物質(zhì)(＋)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯反應(yīng)，生成非對(duì)映的醚的消旋體混合物(21)，21用(＋)-對(duì)二甲苯酒石酸處理，再經(jīng)HPLC 分離[8]，得純的 1。

G法：以外消旋的二醇20為原料，在醇中與EDTA縮合反應(yīng)后得22，采用黑曲霉菌中的酯酶對(duì)22進(jìn)行反復(fù)拆分得異構(gòu)體23，于0℃下，在惰性氮?dú)夥諊校?3與三苯基膦混合，緩慢加入THF的偶氮二乙酸酯和叔丁醇鈉，用堿脫保護(hù)，最后加入草酸得艾司西酞普蘭的草酸鹽為光學(xué)純化合物[9]。

H法：以4-硝基鄰苯二酰亞胺(24)為起始原料，在堿性條件下經(jīng)鋅粉還原先合成5-氨基異苯并呋喃-1-酮(25)，氨基用NaI取代生成5-碘基異苯并呋喃-1-酮(26)，然后與對(duì)氟苯基氯化鎂以及3,3-二甲基丙基氯化鎂進(jìn)行2次格氏反應(yīng)得4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(羥甲基)-4-碘苯]-1-丁醇(27)，27再用(＋)-對(duì)二甲苯酒石酸和甲磺酰氯分離，最后氰化得1[10]。

I法：以5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃(28)為起始原料，與3-氨基丙基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得5-氰基-1-(3-丙氨基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃(29)，將29溶解、甲基化后，再與氰化鈉進(jìn)行取代反應(yīng)，可得純的1[11-12]。

J法：以5-溴異苯并呋喃-1-酮(30)為原料，與4-氟苯基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得4-溴-2-(羥甲基)苯基-(4-氟苯基)甲酮(31)，31經(jīng)氫化鋰鋁還原得2'-羥甲基-4'-溴苯基-4-氟苯基甲醇(32)，32在磷酸溶劑中縮合后與3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得(33)，33與氫化銅取代后，在手性固定相中用對(duì)甲苯磺酰氯拆分純化得1[13]。

K法：以L法中的中間體32為原料，與3,3-二甲基氨基丙基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得外消旋的5-溴-2-[3-(二甲氨基)-2-羥基]丙基-2-(4-氟苯基)苯甲醇(34)，34 經(jīng)醚化、環(huán)合得3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基-1-丙胺(35)，35在惰性條件下的酸性溶液，如鹽酸中轉(zhuǎn)化為鹽3-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-N,N-二甲基-1-丙胺的鹽酸鹽(36)，36在質(zhì)子溶劑中，于120～200℃下與氰化銅反應(yīng)，加入有機(jī)溶劑提取得純的1[14]。

艾司西酞普蘭的合成方法如圖1所示。

2 結(jié)論

作為一種手性藥物，艾司西酞普蘭與其他同類(lèi)藥相比有更好的療效和較低的毒副作用，近30年來(lái)，人們對(duì)這種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性藥物合成方法研究較多。本文對(duì)艾司西酞普蘭的合成路線進(jìn)行了歸納總結(jié)，主要分為拆分法和手性合成法兩大類(lèi)。拆分法獲得艾司西酞普蘭原料成本較高，操作條件苛刻，且拆分過(guò)程復(fù)雜；采用不對(duì)稱(chēng)法可直接合成活性異構(gòu)體，明顯提高了藥物質(zhì)量和合成效率，降低了其生產(chǎn)成本?？傊?，兩種方法雖然各有特點(diǎn)，但后一種手性合成法無(wú)疑是一種制備該藥物的優(yōu)選方法。

圖1艾司西酞普蘭的合成路線

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Graphical synthetic routes of Escitalopram

SHI Jianhua1,WANG Mei2,MENG Ge2,ZHOU Kai2,ZHAO Guilan2
(1.School of Continuing Education,Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China;2.School of Medicine,Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China)

Graphical synthetic routes of the chiral anti-depressant drug Escitalopram were reviewed in this article.These eleven kinds of methods could be divided into two main groups,including resolution methods and asymetric synthesis routes.Escitalopram could be obtained by resolution methods with high cost,harsh conditions and complex workups.Citalopram isomer with an improved quality could be produced through direct asymetric synthesis route by increasing the production efficiency and reducing the cost of the target molecule significantly.Each of them has different merit,while the asymetric methods are preferential.

Escitalopram;Synthetic routes;Graphics;Resolution;Asymetric synthesis

R978.7

A

1673-7210（2010）02（c）-015－03

孟歌（1968-），女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事藥物合成與構(gòu)效關(guān)系研究。

2009-10-14）