鄧志寬，吳 靜，王若丹，陳曉燕，程賽宇

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400037）

急性腦梗死是中老年患者致死、致殘的主要原因之一，雖然盡量延長(zhǎng)“治療時(shí)間窗”、超早期進(jìn)行溶栓對(duì)其治療十分關(guān)鍵，但目前對(duì)“治療時(shí)間窗”內(nèi)不能重建局部血液循環(huán)或超過(guò)“治療時(shí)間窗”的患者仍缺乏有效治療措施[1-2]。Rho激酶在缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程中起關(guān)鍵作用，應(yīng)用Rho激酶抑制劑對(duì)急性缺血性腦損害具有顯著的神經(jīng)保護(hù)和治療作用[3-4]。鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦栓塞療效顯著，其治療時(shí)間窗為48 h[5]。筆者將鹽酸法舒地爾與傳統(tǒng)中藥銀杏葉提取物進(jìn)行配對(duì)研究，探討鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦梗死的治療作用及其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年5月至2008年5月我院神經(jīng)內(nèi)科確診為急性腦梗死的住院患者，診斷均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管疾病會(huì)議制訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：在發(fā)病24 h后入院，癥狀持續(xù)存在，入院前未行特殊治療，并在發(fā)病72 h內(nèi)開(kāi)始接受鹽酸法舒地爾或銀杏葉提取物治療，出院時(shí)復(fù)查頭顱CT或MRI顯示有與癥狀及體征吻合的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT掃描或MRI顯示大面積腦梗死或伴有出血者；近期1周內(nèi)連續(xù)服用非甾體抗炎藥或他汀類(lèi)藥物者；有意識(shí)障礙者；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎或代謝性疾病史者；孕婦；收縮壓低于90 mm Hg者；不能堅(jiān)持治療或因藥物不良反應(yīng)中斷治療者。根據(jù)患者入院時(shí)斯堪的納維亞卒中量表（SSS）評(píng)分分值及患者性別、年齡、危險(xiǎn)因子（糖尿病、高血壓、高血脂史）等進(jìn)行配對(duì)，應(yīng)用投擲硬幣法隨機(jī)分為法舒地爾組（A組）和銀杏葉提取物組（B組）。納入患者共102例，失訪8例，最后獲得有效病例86例，配成43對(duì)，其中男50例，女36例，年齡45～86歲。A組男25例，女18例；年齡(65.9±13.5)歲；發(fā)病至開(kāi)始治療的時(shí)間為(53.9±15.6)h；SSS評(píng)分(25.6±8.1)分；伴高血壓33例，伴糖尿病21例，伴高血脂24例。B組男25例，女18例；年齡(66.8±12.7)歲；發(fā)病至開(kāi)始治療的時(shí)間為(49.7±14.0)h；SSS評(píng)分(24.2±9.5)分；伴高血壓 30例，伴糖尿病23例，伴高血脂25例。兩組基本情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。選擇本院同期的健康體檢者43例作為對(duì)照組（C組），其中男25例，女 18例；年齡 45～85歲，平均（68.5±15.1）歲。測(cè)定 C組晨空腹血血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）含量作為正常對(duì)照。

1.2 治療與檢測(cè)方法

A組給予鹽酸法舒地爾注射液（商品名川威，天津紅日制藥有限公司）60 mg靜脈滴注，2次/d；B組給予銀杏葉提取物注射液（商品名舒血寧，黑龍江珠寶藥業(yè)有限公司）20 mL靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為14 d，常規(guī)使用阿司匹林腸溶片100～150 mg/d抗血小板聚集，必要時(shí)允許合并應(yīng)用其他輔助治療藥物如類(lèi)固醇激素、低分子右旋糖酐及甘露醇等，禁用奧扎格雷鈉、依達(dá)拉奉、尿激酶及組織纖維蛋白溶酶原激活劑溶栓。

入院次日清晨抽空腹血，按照hsCRP檢測(cè)試劑盒（上海申索公司）說(shuō)明書(shū)采用乳膠凝集反應(yīng)法測(cè)定血清hsCRP含量，同時(shí)測(cè)定肝、腎功能，治療結(jié)束（14 d）后復(fù)查患者清晨空腹血血清hsCRP含量和肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

入院后即應(yīng)用SSS和改良Rankin量表（mRS）進(jìn)行評(píng)分，治療結(jié)束（14 d）時(shí)應(yīng)用SSS再次評(píng)定，治療1月后隨訪mRS評(píng)估臨床結(jié)局。治療后SSS增加值（ΔSSS）=治療后SSS-治療前SSS。治療后mRS增加值(ΔmRS)=治療后mRS-治療前mRS。所有評(píng)估均采用雙盲法由受過(guò)訓(xùn)練者專(zhuān)人進(jìn)行。觀察并記錄患者的藥物不良反應(yīng)。

神經(jīng)功能療效評(píng)定：ΔSSS≥15為顯著改善，ΔSSS≥10為改善，ΔSSS≥5為輕度改善，ΔSSS在5～-5之間為無(wú)變化，ΔSSS≤-5為惡化。臨床結(jié)局評(píng)定：ΔmRS≤-3為顯著改善，ΔmRS=-2為改善，ΔmRS=-1為輕度改善，ΔmRS=0為無(wú)變化，ΔmRS≥1為惡化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以X±s表示，半定量資料采用Mann-Whiney U檢驗(yàn)，hsCRP各組間均數(shù)差異應(yīng)用student t檢驗(yàn)，百分率間的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

治療前SSS評(píng)分 A組為（25.6±8.1）分，B組為（24.2±9.5）分；治療后 A 組為（43.5±7.8）分，B 組為（35.2±9.3）分。可見(jiàn)，治療2周后兩組SSS評(píng)分均有顯著增高（P均小于0.01），A組較B組更顯著（P＜0.01）。兩組患者治療后神經(jīng)功能及臨床結(jié)局改善情況見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后神經(jīng)功能及臨床結(jié)局改善情況[例（%）]

治療前后hsCRP含量變化情況見(jiàn)表2?？梢?jiàn)治療前與C組比較，A組和B組患者血清hsCRP含量均明顯增高；治療后A組和B組均顯著下降，且A組下降更顯著。

表2 治療前后血清hsCRP含量變化（X ± s，mg/L）

治療過(guò)程中兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。A組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭昏(4例，占9.30%）、頭痛(4例，占9.30%）、面部潮紅(3例，占6.98%），B組主要表現(xiàn)為頭昏(5例，占11.63%）、頭痛(2例，占4.65%）、心慌(3例，占6.98%），均在減慢滴注速度后消失，未影響治療。治療后兩組患者肝、腎功能均未見(jiàn)異常。

3 討論

銀杏葉提取物可顯著改善腦梗死患者的腦循環(huán)，對(duì)缺血性腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[6]，目前已被臨床選擇性應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的治療，小樣本單中心研究顯示其具有一定療效[7]，但在臨床上并未得到證實(shí)[8]。從本研究結(jié)果可知，鹽酸法舒地爾治療發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死，效果顯著優(yōu)于銀杏葉提取物，其“治療時(shí)間窗”達(dá) 72 h。

鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦梗死的治療作用，可能源于兩種機(jī)制。一是Rho激酶抑制劑的抗炎作用。在腦卒中后6～12 h，缺血區(qū)即開(kāi)始出現(xiàn)炎性因子大量分泌、炎癥細(xì)胞募集，持續(xù)6～9 d或更長(zhǎng)時(shí)間，而這種炎癥細(xì)胞聚集與腦組織損傷的嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)[9]。Rho激酶抑制劑可拮抗炎性因子分泌，阻斷炎性因子作用，有抗炎作用[10-11]。CRP不僅是早期反映體內(nèi)炎性過(guò)程的重要因子，同時(shí)也直接參與炎性損害過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾既可顯著降低腦卒中患者h(yuǎn)sCRP的含量，表明可減輕炎性反應(yīng)；又可直接通過(guò)降低CRP的分泌，阻斷炎性反應(yīng)過(guò)程。另外，Rho激酶抑制劑尚可抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的聚集、變形、移動(dòng)、浸潤(rùn)和吞噬[11]，阻止炎癥細(xì)胞到達(dá)缺血區(qū)域，從而減輕炎性反應(yīng)。二是改善缺血區(qū)腦循環(huán)。雖然鹽酸法舒地爾可通過(guò)抑制Rho激酶活性、增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性而使血管擴(kuò)張，但動(dòng)物研究觀察到其對(duì)正常腦區(qū)的血流無(wú)明顯影響，不發(fā)生“盜血”現(xiàn)象[4，12]，可能是因?yàn)檎Ｑ芷交〖?xì)胞內(nèi)Rho激酶活性很低，只有血管硬化斑塊狹窄等病變區(qū)域的血管平滑肌細(xì)胞Rho激酶才被異常激活，因此Rho激酶抑制劑只會(huì)使病變血管得到擴(kuò)張，而正常血管則擴(kuò)張有限。研究證實(shí)，法舒地爾可有效舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位，并降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力[12-13]，從而改善缺血區(qū)腦組織微循環(huán)。另有研究顯示，在腦缺血核心及半暗帶區(qū)存在大量的神經(jīng)再生抑制因子，這些因子通過(guò)激活Rho激酶，抑制神經(jīng)再生，使神經(jīng)突起崩解，抑制Rho激酶活性可顯著促進(jìn)神經(jīng)再生。Rho激酶抑制劑可增加還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的形成，拮抗氧自由基，同時(shí)抑制細(xì)胞骨架蛋白的降解，具有神經(jīng)保護(hù)及抗神經(jīng)元凋亡作用[14-15]。因此，Rho激酶抑制劑對(duì)改善缺血后早期神經(jīng)結(jié)局及促進(jìn)恢復(fù)期神經(jīng)功能的恢復(fù)可能均有十分重要的作用。

本研究中，僅少數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的頭昏、頭痛及面部潮紅，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明法舒地爾的不良反應(yīng)較少且輕，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

綜上所述，Rho激酶抑制劑法舒地爾治療急性腦梗死有效且安全，其作用機(jī)制可能與其能降低腦梗死組織炎性反應(yīng)有關(guān)。

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