流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法對復(fù)方丹參片制備用顆?？蓧盒缘挠绊?/h1>
2010-11-04 01:42:53趙文昌宋麗軍
中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2010年32期
趙文昌，宋麗軍
（廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東東莞523808）
流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法對復(fù)方丹參片制備用顆粒可壓性的影響
趙文昌，宋麗軍
（廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東東莞523808）
目的：探討流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法對復(fù)方丹參片制備用顆粒可壓性的影響。方法：分別采用流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法制備復(fù)方丹參片制備用顆粒，用德國85沖Krosh高速壓片機試壓。結(jié)果：流化床噴霧制粒顆粒圓整、類球形，粒徑分布較窄，多為14～24目，顆粒細(xì)膩，流動性好，顆粒強度較大，壓縮度小，收率高，工序耗時僅2.5 h；在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh高速壓片機壓片，流化床顆粒和搖擺式制粒壓片硬度、脆碎度無顯著性差異，但壓片速度有顯著性差異。結(jié)論：流化床噴霧成粒在片劑制備工藝上有明顯優(yōu)勢，值得進一步推廣。[關(guān)鍵詞]流化床噴霧成粒；搖擺式擠出制粒法；復(fù)方丹參片
復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片三味中藥組成，具有活血化瘀、理氣止痛等功效，用于氣滯血瘀所致的胸痹，心悸、心前區(qū)疼痛以及冠心病心絞痛見上述諸癥[1]。傳統(tǒng)的制備工藝采用丹參水、醇提取后，搖擺式擠出法制粒-干燥-整粒-壓片-包衣-包裝等工序，該濕法制粒工序繁瑣，干燥時間較長，冰片在干燥過程中損失較大且易污染，生產(chǎn)效率較低。流化噴霧制粒又稱一步制粒，該系統(tǒng)將混合、制粒和干燥三道工序集成在一個裝置中完成，制得顆粒大小均勻、外形圓整、流動性好，生產(chǎn)效率高，便于自動控制，同時由于制粒過程在密閉的制粒機內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染，已廣泛應(yīng)用于口服固體制劑的制粒生產(chǎn)中[2-5]。筆者在進行固體制劑GMP的改造中，采用流化噴霧制粒工藝制備復(fù)方丹參片顆粒，成功進行了制粒工藝的技術(shù)革新，現(xiàn)介紹如下：
1 儀器與試藥
搖擺式制粒機（上海天凡藥機制造廠）；PGL-10型噴霧干燥制粒機（容器直徑1.5 m，每次投料150 kg，重慶廣廈干燥設(shè)備工程公司）；85沖Krosh壓片機（德國Krosh公司）；SCSF型系列直線振動篩（新鄉(xiāng)市首創(chuàng)機械有限公司）；鼓風(fēng)干燥箱（常熟制藥機械廠有限公司）；78X-6A型片劑四用儀（上海黃海藥檢儀器公司）；復(fù)方丹參浸膏（批號：061012，廣州白云山和記黃埔中藥有限公司）；糊精等輔料均為藥用級。
2 方法與結(jié)果
2.1 搖擺式制粒機濕法制粒
依據(jù)工藝規(guī)程將稱量丹參浸膏粉糊精、白糖等輔料過80目篩，用溶解有冰片的90%乙醇作潤濕劑，攪拌制軟材，過16目篩制粒，收集制得的顆粒，將顆粒攤置于不銹鋼托盤中約2 cm厚，置烘箱中80℃干燥6 h，取出晾至室溫，用16目篩整粒，加潤滑劑混勻、壓片即得。
2.2 流化床噴霧造粒工藝
依據(jù)工藝規(guī)程將稱量丹參浸膏粉、糊精、白糖等輔料過80目篩，配制漿液。安裝集塵袋，料器復(fù)位，開啟噴霧干燥制粒機預(yù)熱，至溫度升至80℃時真空吸入已稱量處理好的固體物料，沸騰混勻后，開啟蠕動泵噴霧制粒，每隔3～5 min抖袋1次，漿液噴完后，進風(fēng)溫度降至80℃左右，噴一定量的溶解有冰片的90%乙醇溶液，干燥至規(guī)定時間停機，然后將顆粒轉(zhuǎn)移到另一料器，過16目篩，檢驗合格后包裝，即得。
2.3 顆粒和素片的質(zhì)量特性
2.3.1 顆粒的質(zhì)量特性
外觀、粒度、休止角、流出速度、顆粒強度、壓縮度、水分、冰片損失率、制粒工時、收得率。
2.3.1.1 壓縮度取已稱重的量筒，用漏斗勻速注入一定體積的待測粉末，精密稱重，并準(zhǔn)確記錄粉末的體積，求出松密度;將上述裝有一定體積粉末的量筒，以1 cm振幅垂直振動300次，記錄振實的體積。
2.3.1.2 顆粒粒度分布的測定采用篩析的方法測定。
2.3.1.3 顆粒強度的測定取400～840 μm的顆粒5.0 g，放入片劑四用儀的脆碎度測定小盒中，使用脆碎一檔，小盒以一定頻率振動5 min，將脆碎試驗后的顆粒過440 μm篩，稱定440 μm篩上殘留重量W，顆粒的強度值為（W/5.0）×100[6]。
2.3.1.4 流速的測定用秒表測定100 g顆粒流出一平口漏斗的時間，流出時間為t，重復(fù)測定5次，則流出速度為100/t，單位為g/s。
2.3.1.5 休止角的測定將粉體放在固定于圓形器皿的中心點上面的漏斗中，粉體從漏斗中流出，直到粉體堆積層斜邊的物料沿圓盤邊緣為止。測出圓錐陡堆的頂點到圓盤上緣的高H，圓盤的半徑為r，休止角可用下式計算：tgθ=H/r。
2.3.2 素片的質(zhì)量特性
外觀、片重、硬度、崩解時限、脆碎度、抗張強度、壓片速度、片沖壓力、水分。片劑抗張強度的測定：將壓好的片劑用片劑四用儀的“硬度”檔，測定片劑的徑向破碎力?？箯垙姸扔霉絋s=2F/π·D·L計算，式中Ts為片劑的抗張強度（MPa），F(xiàn)為徑向破碎力（單位：N），D為片劑的直徑（單位：m），L為片劑的厚度（單位：m）。抗張強度的大小反映物料的結(jié)合力和壓縮成形性的好壞[7]。
2.4 結(jié)果
見表1、2。
表1 復(fù)方丹參片顆粒特征Tab.1Physical characteristics of granulas for Compound Salvia Tablets
表2 復(fù)方丹參片在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh壓片機壓片參數(shù)特征Tab.2Physical parameter characteristics of Compound salvia Tablets prepared by two different method granulation using 85-pounch Krosh tablet mechaine with 16 kN compressing force
結(jié)果表明，流化床噴霧制粒粒度較細(xì)、顆粒圓整、類球形，粒徑分布較窄，多為14～24目，顆粒細(xì)膩，流動性好，顆粒強度較大，壓縮度小，收率高，制粒一份耗時僅2.5 h。搖擺式擠出制粒所制得顆粒質(zhì)脆，呈圓柱狀或不規(guī)則形，工序耗時10 h左右。兩種顆粒在普通33沖國產(chǎn)壓片機上試壓，素片特性無顯著性差異，在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh壓片機壓片，流化床顆粒和搖擺式制粒壓片硬度、脆碎度無顯著性差異，但壓片速度有顯著性差異。
3 討論
流化床所制顆粒圓整，片面細(xì)膩光滑，成粒干燥時間短，冰片損失較低，壓片速度快，產(chǎn)量大，適用于對熱相對不穩(wěn)定的物料的制粒。搖擺式制粒顆粒呈圓柱形或不規(guī)則形，粒度大，顆粒顏色呈紅棕色，在外觀上與流化床棕褐色有一定區(qū)別，可能是丹參酮等脂溶性成分遷移表面所致。搖擺式制粒顆粒片面有麻點或色斑，流動性稍差，在烘干過程中，冰片揮發(fā)嚴(yán)重，以冰片粉外加混勻時，存在顆粒分層等現(xiàn)象，為進一步降低冰片損失，可采用β環(huán)糊精包合技術(shù)處理后[8-9]，與丹參顆?；旌蠅浩Ч?。
本實驗采用工序驗證法研究不同工藝條件下顆粒可壓性，以壓片速度和素片特征為指標(biāo)，為片劑工藝的方法學(xué)研究提供了新的途徑。
[1]覃仁安,羅佳波,黃竹英,等.復(fù)方丹參片實驗研究及臨床應(yīng)用概況[J].中醫(yī)雜志,2004,34(6):470-472.
[2]孫淑萍,狄留.不同制粒方式所制顆粒的粉體學(xué)特征與顆粒的引濕性關(guān)系的研究[J].中國中藥雜志,2009,34(3):279-281.
[3]王晉,張汝華,張曉菁,等.高速攪拌制粒工藝的定量化控制用于制備阿司匹林控釋骨架片[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(3):104-110.
[4]陳華,奇海.固體制劑制粒工藝研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,16(3):297-299.
[5]劉體鋒,宋志軍.流化床噴霧造粒顆粒強度的影響因素研究[J].中國粉體技術(shù),2006,(5):35-38.
[6]楊昕,元英進,王春龍.片劑生產(chǎn)中顆粒粉體學(xué)性質(zhì)對壓片質(zhì)量影響的初步探討[J].天津理工大學(xué)學(xué)報,2008,24(3):85-88.
[7]王晉,黃群,馬成禹,等.壓片工藝定量化控制的研究[J].中國藥學(xué)雜志, 2000,35(9):600-603.
[8]王晉,張汝華,馬曉光,等.高速攪拌制粒工藝與片劑抗張強度的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(9):391-934.
[9]王弘,郭代紅,劉皈陽.濕法制粒工序參數(shù)的應(yīng)用進展[J].中國新藥雜志, 2007,16(5):361-364.
Analysis on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets preparation by fluidized bed spraying granulation method and wagging extrusion granulation method
ZHAO Wenchang,SONG Lijun
(School of Pharmcy,Guangdong Medical College,Dongguan523808,China)
Objective:To investigate the effect of different granulation methods on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets.Methods:Fluidized bed spraying granulation method and wagging extrusion granulation method were employed and compressed tablets using 85 pounch Krosh tablet machine.Results:The particles prepared by fluidized bed spray granulation were globularlike with a narrow particle size distribution(14-24 mesh).Furthermore,the advantages of fluidized bed spray granulation were the superior fluidity,compressibility,and high granula yield with mere 2.5 h production process.There was obvious difference in compressing speeds for two granulation methods prepared by 85-pounch Krosh high speed tablet machine without obvious difference in hardness and friability of Tablets.Conclusion:The fluidized bed spraying granulation method is reasonable and reliable with high stability and reproducibility in tablets compression.
Fluidized bed spraying granulation method;Wagging extrusion granulation method;Compound Salvia Tablets
R943
A
1673-7210（2010）11（b）-053-02
2010-07-22）
趙文昌（1967-），男，制藥高級工程師，博士；研究方向：靶向制劑。[通訊作者]宋麗軍(1969-)，女，副主任藥師，博士；研究方向：中藥新藥研發(fā)。
趙文昌，宋麗軍
（廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東東莞523808）
流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法對復(fù)方丹參片制備用顆粒可壓性的影響
趙文昌，宋麗軍
（廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東東莞523808）
目的：探討流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法對復(fù)方丹參片制備用顆粒可壓性的影響。方法：分別采用流化床噴霧成粒和搖擺式擠出制粒法制備復(fù)方丹參片制備用顆粒，用德國85沖Krosh高速壓片機試壓。結(jié)果：流化床噴霧制粒顆粒圓整、類球形，粒徑分布較窄，多為14～24目，顆粒細(xì)膩，流動性好，顆粒強度較大，壓縮度小，收率高，工序耗時僅2.5 h；在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh高速壓片機壓片，流化床顆粒和搖擺式制粒壓片硬度、脆碎度無顯著性差異，但壓片速度有顯著性差異。結(jié)論：流化床噴霧成粒在片劑制備工藝上有明顯優(yōu)勢，值得進一步推廣。[關(guān)鍵詞]流化床噴霧成粒；搖擺式擠出制粒法；復(fù)方丹參片
復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片三味中藥組成，具有活血化瘀、理氣止痛等功效，用于氣滯血瘀所致的胸痹，心悸、心前區(qū)疼痛以及冠心病心絞痛見上述諸癥[1]。傳統(tǒng)的制備工藝采用丹參水、醇提取后，搖擺式擠出法制粒-干燥-整粒-壓片-包衣-包裝等工序，該濕法制粒工序繁瑣，干燥時間較長，冰片在干燥過程中損失較大且易污染，生產(chǎn)效率較低。流化噴霧制粒又稱一步制粒，該系統(tǒng)將混合、制粒和干燥三道工序集成在一個裝置中完成，制得顆粒大小均勻、外形圓整、流動性好，生產(chǎn)效率高，便于自動控制，同時由于制粒過程在密閉的制粒機內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染，已廣泛應(yīng)用于口服固體制劑的制粒生產(chǎn)中[2-5]。筆者在進行固體制劑GMP的改造中，采用流化噴霧制粒工藝制備復(fù)方丹參片顆粒，成功進行了制粒工藝的技術(shù)革新，現(xiàn)介紹如下：
1 儀器與試藥
搖擺式制粒機（上海天凡藥機制造廠）；PGL-10型噴霧干燥制粒機（容器直徑1.5 m，每次投料150 kg，重慶廣廈干燥設(shè)備工程公司）；85沖Krosh壓片機（德國Krosh公司）；SCSF型系列直線振動篩（新鄉(xiāng)市首創(chuàng)機械有限公司）；鼓風(fēng)干燥箱（常熟制藥機械廠有限公司）；78X-6A型片劑四用儀（上海黃海藥檢儀器公司）；復(fù)方丹參浸膏（批號：061012，廣州白云山和記黃埔中藥有限公司）；糊精等輔料均為藥用級。
2 方法與結(jié)果
2.1 搖擺式制粒機濕法制粒
依據(jù)工藝規(guī)程將稱量丹參浸膏粉糊精、白糖等輔料過80目篩，用溶解有冰片的90%乙醇作潤濕劑，攪拌制軟材，過16目篩制粒，收集制得的顆粒，將顆粒攤置于不銹鋼托盤中約2 cm厚，置烘箱中80℃干燥6 h，取出晾至室溫，用16目篩整粒，加潤滑劑混勻、壓片即得。
2.2 流化床噴霧造粒工藝
依據(jù)工藝規(guī)程將稱量丹參浸膏粉、糊精、白糖等輔料過80目篩，配制漿液。安裝集塵袋，料器復(fù)位，開啟噴霧干燥制粒機預(yù)熱，至溫度升至80℃時真空吸入已稱量處理好的固體物料，沸騰混勻后，開啟蠕動泵噴霧制粒，每隔3～5 min抖袋1次，漿液噴完后，進風(fēng)溫度降至80℃左右，噴一定量的溶解有冰片的90%乙醇溶液，干燥至規(guī)定時間停機，然后將顆粒轉(zhuǎn)移到另一料器，過16目篩，檢驗合格后包裝，即得。
2.3 顆粒和素片的質(zhì)量特性
2.3.1 顆粒的質(zhì)量特性
外觀、粒度、休止角、流出速度、顆粒強度、壓縮度、水分、冰片損失率、制粒工時、收得率。
2.3.1.1 壓縮度取已稱重的量筒，用漏斗勻速注入一定體積的待測粉末，精密稱重，并準(zhǔn)確記錄粉末的體積，求出松密度;將上述裝有一定體積粉末的量筒，以1 cm振幅垂直振動300次，記錄振實的體積。
2.3.1.2 顆粒粒度分布的測定采用篩析的方法測定。
2.3.1.3 顆粒強度的測定取400～840 μm的顆粒5.0 g，放入片劑四用儀的脆碎度測定小盒中，使用脆碎一檔，小盒以一定頻率振動5 min，將脆碎試驗后的顆粒過440 μm篩，稱定440 μm篩上殘留重量W，顆粒的強度值為（W/5.0）×100[6]。
2.3.1.4 流速的測定用秒表測定100 g顆粒流出一平口漏斗的時間，流出時間為t，重復(fù)測定5次，則流出速度為100/t，單位為g/s。
2.3.1.5 休止角的測定將粉體放在固定于圓形器皿的中心點上面的漏斗中，粉體從漏斗中流出，直到粉體堆積層斜邊的物料沿圓盤邊緣為止。測出圓錐陡堆的頂點到圓盤上緣的高H，圓盤的半徑為r，休止角可用下式計算：tgθ=H/r。
2.3.2 素片的質(zhì)量特性
外觀、片重、硬度、崩解時限、脆碎度、抗張強度、壓片速度、片沖壓力、水分。片劑抗張強度的測定：將壓好的片劑用片劑四用儀的“硬度”檔，測定片劑的徑向破碎力?？箯垙姸扔霉絋s=2F/π·D·L計算，式中Ts為片劑的抗張強度（MPa），F(xiàn)為徑向破碎力（單位：N），D為片劑的直徑（單位：m），L為片劑的厚度（單位：m）。抗張強度的大小反映物料的結(jié)合力和壓縮成形性的好壞[7]。
2.4 結(jié)果
見表1、2。
表1 復(fù)方丹參片顆粒特征Tab.1Physical characteristics of granulas for Compound Salvia Tablets
表2 復(fù)方丹參片在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh壓片機壓片參數(shù)特征Tab.2Physical parameter characteristics of Compound salvia Tablets prepared by two different method granulation using 85-pounch Krosh tablet mechaine with 16 kN compressing force
結(jié)果表明，流化床噴霧制粒粒度較細(xì)、顆粒圓整、類球形，粒徑分布較窄，多為14～24目，顆粒細(xì)膩，流動性好，顆粒強度較大，壓縮度小，收率高，制粒一份耗時僅2.5 h。搖擺式擠出制粒所制得顆粒質(zhì)脆，呈圓柱狀或不規(guī)則形，工序耗時10 h左右。兩種顆粒在普通33沖國產(chǎn)壓片機上試壓，素片特性無顯著性差異，在設(shè)定16 kN片沖壓力下85沖Krosh壓片機壓片，流化床顆粒和搖擺式制粒壓片硬度、脆碎度無顯著性差異，但壓片速度有顯著性差異。
3 討論
流化床所制顆粒圓整，片面細(xì)膩光滑，成粒干燥時間短，冰片損失較低，壓片速度快，產(chǎn)量大，適用于對熱相對不穩(wěn)定的物料的制粒。搖擺式制粒顆粒呈圓柱形或不規(guī)則形，粒度大，顆粒顏色呈紅棕色，在外觀上與流化床棕褐色有一定區(qū)別，可能是丹參酮等脂溶性成分遷移表面所致。搖擺式制粒顆粒片面有麻點或色斑，流動性稍差，在烘干過程中，冰片揮發(fā)嚴(yán)重，以冰片粉外加混勻時，存在顆粒分層等現(xiàn)象，為進一步降低冰片損失，可采用β環(huán)糊精包合技術(shù)處理后[8-9]，與丹參顆?；旌蠅浩Ч?。
本實驗采用工序驗證法研究不同工藝條件下顆粒可壓性，以壓片速度和素片特征為指標(biāo)，為片劑工藝的方法學(xué)研究提供了新的途徑。
[1]覃仁安,羅佳波,黃竹英,等.復(fù)方丹參片實驗研究及臨床應(yīng)用概況[J].中醫(yī)雜志,2004,34(6):470-472.
[2]孫淑萍,狄留.不同制粒方式所制顆粒的粉體學(xué)特征與顆粒的引濕性關(guān)系的研究[J].中國中藥雜志,2009,34(3):279-281.
[3]王晉,張汝華,張曉菁,等.高速攪拌制粒工藝的定量化控制用于制備阿司匹林控釋骨架片[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(3):104-110.
[4]陳華,奇海.固體制劑制粒工藝研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,16(3):297-299.
[5]劉體鋒,宋志軍.流化床噴霧造粒顆粒強度的影響因素研究[J].中國粉體技術(shù),2006,(5):35-38.
[6]楊昕,元英進,王春龍.片劑生產(chǎn)中顆粒粉體學(xué)性質(zhì)對壓片質(zhì)量影響的初步探討[J].天津理工大學(xué)學(xué)報,2008,24(3):85-88.
[7]王晉,黃群,馬成禹,等.壓片工藝定量化控制的研究[J].中國藥學(xué)雜志, 2000,35(9):600-603.
[8]王晉,張汝華,馬曉光,等.高速攪拌制粒工藝與片劑抗張強度的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(9):391-934.
[9]王弘,郭代紅,劉皈陽.濕法制粒工序參數(shù)的應(yīng)用進展[J].中國新藥雜志, 2007,16(5):361-364.
Analysis on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets preparation by fluidized bed spraying granulation method and wagging extrusion granulation method
ZHAO Wenchang,SONG Lijun
(School of Pharmcy,Guangdong Medical College,Dongguan523808,China)
Objective:To investigate the effect of different granulation methods on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets.Methods:Fluidized bed spraying granulation method and wagging extrusion granulation method were employed and compressed tablets using 85 pounch Krosh tablet machine.Results:The particles prepared by fluidized bed spray granulation were globularlike with a narrow particle size distribution(14-24 mesh).Furthermore,the advantages of fluidized bed spray granulation were the superior fluidity,compressibility,and high granula yield with mere 2.5 h production process.There was obvious difference in compressing speeds for two granulation methods prepared by 85-pounch Krosh high speed tablet machine without obvious difference in hardness and friability of Tablets.Conclusion:The fluidized bed spraying granulation method is reasonable and reliable with high stability and reproducibility in tablets compression.
Fluidized bed spraying granulation method;Wagging extrusion granulation method;Compound Salvia Tablets
R943
A
1673-7210（2010）11（b）-053-02
2010-07-22）
趙文昌（1967-），男，制藥高級工程師，博士；研究方向：靶向制劑。[通訊作者]宋麗軍(1969-)，女，副主任藥師，博士；研究方向：中藥新藥研發(fā)。
