樓 松,龍 村,李景文,黑飛龍,于 坤,王仕剛,胡盛壽,許建屏,常 謙,劉 平,張海濤,孫寒松,王 巍

危重患者常發(fā)生血糖升高,并與不良預(yù)后相關(guān)。胰島素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素和腎上腺素均參與糖代謝的調(diào)節(jié),這些激素水平在危重患者中常發(fā)生明顯變化,尤其是在(extracorporeal circulation,ECC)下接受心臟手術(shù)的患者。對于糖尿,病及非糖尿病患者 ECC期間高血糖是死亡率及不良事件的獨立危險因素[1]。冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后患者血糖高于 11.1 mmol/L時死亡率及并發(fā)癥都會增加[2]。

2001年Van Den Berghe的一項隨機對照研究表明,在外科危重患者中采用胰島素強化治療,將血糖控制在 6.1 mmol/L以下可以將這類患者的死亡率降低三分之一[3]。這項研究結(jié)果很快被廣泛接受并被列入一些診療常規(guī)[4]。目前對危重患者嚴格控制血糖的做法相當普遍,許多專業(yè)組織都推薦對于重癥監(jiān)護病房(ICU)中的患者應(yīng)嚴格控制血糖[5]。

據(jù)報道至少 1%接受心臟手術(shù)的患者需要機械輔助裝置維持心功能[6-7]。目前體外膜肺氧合(extracorporealmembrane oxygenatio,ECMO)支持仍然是短期心功能支持的首選療法,為患者心功能恢復(fù)提供時間或作為過渡到心臟移植的輔助療法。ECMO的應(yīng)用將占用大量醫(yī)療資源、增加醫(yī)療費用,短期內(nèi)死亡率較高[6-9]。因此,應(yīng)盡量設(shè)法改善 ECMO患者的預(yù)后。

我們回顧性分析 ECMO患者的臨床資料,并探索 ECMO支持期間血糖水平與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從 2004年到 2008年,在 21 298名心臟手術(shù)的成人患者中,對 44例患者進行了 ECMO治療。平均年齡為(50.0±14.2)歲,平均體重為(65.5±11.3)kg。34例為男性,占 77%。44例中14例接受 CABG;10例接受瓣膜置換術(shù)或成形術(shù);2例接受 CABG+瓣膜手術(shù);4例接受先天性心臟病矯治術(shù);8例接受了心臟移植術(shù);6例接受其他手術(shù),包括 1例接受 CABG+大血管手術(shù),2例接受心包剝脫術(shù),1例接受 Bentall術(shù),2例接受肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。其中 9%為二次手術(shù)。

本研究屬于觀察性研究,不改變現(xiàn)有的診療方案,所分析的資料不涉及任何患者隱私,因此不需取得患者的知情同意。

ECMO建立的指征為:ECC后脫機困難及心臟手術(shù)后常規(guī)治療無效的心源性休克。排除標準為:機械通氣時間大于 7天、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、存在抗凝治療禁忌證、心臟解剖異常未糾正。

ECMO在手術(shù)室或重癥監(jiān)護病房內(nèi)建立。部分患者在接受 ECMO治療前已安裝主動脈內(nèi)球囊反搏以降低左室后負荷、增加冠脈灌注及提供搏動血流。插管前給予肝素 100 u/kg靜脈注射,如果 30 min內(nèi)未進行插管,需要再次測量激活全血凝固時間(ACT)。

通過調(diào)整泵流量使混合靜脈血氧飽和度維持在65%～70%之間。通過調(diào)整吸入氧濃度使出膜肺的動脈血氧分壓大于等于 300 mmHg。通過調(diào)整吸入氣流量使二氧化碳分壓維持在正常范圍。

患者無活躍出血后開始以 4 u/(kg·h)給予持續(xù)靜脈肝素泵入。根據(jù)患者出血的風險大小,將ACT維持在 140～200 s。當血小板計數(shù)低于 50×109/L時,可輸入血小板。必要時輸入其他血液制品,如紅細胞、新鮮冰凍血漿等。

所有患者機械通氣采用間歇指令通氣模式,呼吸次數(shù)為 10次 /min、潮氣量 8～12m l/kg、呼氣末正壓 6～8 cmH2O、吸入氧濃度 40%。氣道峰壓應(yīng)控制在 35 cmH2O以下。ECMO支持期間,可根據(jù)泵流量調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)以維持滿意的氣體交換和氧合。采用較低水平的血管活性藥物以使心肌得到充分休息。每日通過床旁超聲評估左心功能,對于左心功能差的患者,為避免心室內(nèi)血栓形成,可給予小劑量正性肌力藥物維持心室收縮。

當患者氧合功能改善、泵流量降低時可考慮脫機?？稍跀?shù)小時內(nèi)逐漸降低泵流量。當泵流量低于心排量的 10%水平時可以停泵。在試脫機期間ACT時間應(yīng)維持在 180～200 s。如果患者無法脫機,可考慮進行心臟移植術(shù)。部分患者因家屬要求放棄治療而被迫停機。

1.2 患者分組 血糖超過 11.1 mmol/L時給予胰島素治療。胰島素通過皮下注射或持續(xù)泵入的方式給入。ECMO治療期間每 3小時通過動脈插管抽取血樣測量血糖,并據(jù)此計算平均血糖。平均血糖≤8.9 mmol/L的患者納入第一組(n=25),其余患者納入第二組(n=19)。主要終點指標為任何原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡,次要終點指標為 ECMO期間的各種并發(fā)癥如二次開胸止血、血培養(yǎng)陽性、血栓形成、下肢缺血、溶血并需血漿置換、腎功能衰竭(血肌酐 ＞132μmol/L并需透析治療),肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)胺酶 ＞500 IU/L或谷草轉(zhuǎn)氨酶 ＞500 IU/L),高膽紅素血癥(總膽紅素 ＞222.3μmol/L或直接膽紅素 ＞34.2μmol/L),神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,多器官功能障礙,消化道出血。

1.3 統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 16.0進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量以平均值±標準差(±s)表示,連續(xù)變量的比較采用 t檢驗或 Mann-Whitney U檢驗。分類變量以百分率表示,通過卡方檢驗或 Fisher精確檢驗進行分析。P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

44例成人心臟術(shù)后患者接受了靜脈-動脈ECMO治療。13例患者在 ECMO安裝前接受了心肺復(fù)蘇,持續(xù)時間為(31±22)min;8例在 ECMO安裝前安裝了主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP);22例因脫機困難;22例因術(shù)后低心排接受 ECMO治療。24例 ECMO在手術(shù)室內(nèi)建立,20例 ECMO在重癥監(jiān)護病房建立。ECMO建立前血乳酸濃度為(11.0±6.0)mmol/L。

ECMO支持時間為(116±70)h。33例成功脫機,30例康復(fù)出院。另外 3例分別死于低心排、呼吸衰竭、腎衰。

33例發(fā)生了至少一項與 ECMO相關(guān)的并發(fā)癥。平均每例患者發(fā)生(2.0±2.0)種并發(fā)癥。見表1。

第一組平均血糖為(6.3±0.8)mmol/L,第二組平均血糖為(10.7±2.3)mmol/L。兩組患者 ECMO前的臨床資料基本相似,見表2。第一組 8例死亡,第二組 6例死亡。兩組院內(nèi)死亡率無明顯差異,第一組患者發(fā)生高膽紅素血癥高于第二組,其余并發(fā)癥在兩組間無顯著差異,見表3。

3 討 論

危重患者常發(fā)生高血糖,這種應(yīng)激性糖尿病的嚴重程度被認為與死亡率相關(guān)。從 Van Den Berghe提出在外科重癥患者中應(yīng)嚴格控制血糖后[3],人們開始關(guān)注胰島素強化治療及其對預(yù)后的影響。Catherine Ingels指出心臟術(shù)后采用胰島素強化治療產(chǎn)生的生存率提高可持續(xù)到術(shù)后 4年[10]。Van Den Berghe在 2006年再次指出,胰島素強化治療可降低ICU患者的死亡率及并發(fā)癥,尤其是在 ICU停留時間大于 3天的患者[11]。

盡管許多專業(yè)組織已經(jīng)推薦常規(guī)使用胰島素嚴格控制血糖,但隨后在 ICU患者中進行的隨機對照試驗卻產(chǎn)生了不同的結(jié)果。Arabi YM發(fā)現(xiàn)胰島素強化治療與生存率無關(guān),反而可能導致低血糖[12],一些研究表明低血糖也可增加死亡風險[13]。

最近澳大利亞的一些學者進行了一項大規(guī)模、國際性的隨機對照試驗,他們認為嚴格控制血糖可以增加 ICU患者的死亡率[14]。一項薈萃分析也表明成人重癥患者中,嚴格控制血糖與死亡率無相關(guān)關(guān)系,而增加低血糖的發(fā)生率[15]。因此在對某一特殊群體采用胰島素強化治療控制血糖前必須慎重權(quán)衡利弊。

本文探討了成人 ECMO患者預(yù)后與治療期間血糖水平的關(guān)系。ECMO可對術(shù)后頑固性低心排進行支持治療,但是其高昂的治療費用,較高的死亡率令我們必須設(shè)法改善 ECMO患者的預(yù)后。

表1 ECMO相關(guān)并發(fā)癥

表2 兩組患者ECMO建立前臨床特征的比較(±s)

表2 兩組患者ECMO建立前臨床特征的比較(±s)

注:OR:手術(shù)室;ICU:重癥監(jiān)護病房;CHD:先天性心臟病

組別 男/女 年齡 體重 心肺復(fù)蘇 心肺復(fù)蘇時間 IABP 建立低點 乳酸(歲 ) (kg) (有 /無 ) (Min) (有 /無) (OR/ICU) (mmol/L)第一組 19/6 50.5±14.4 64.5±11.9 5/20 18±10 5/20 13/12 10.2±5.9第二組 15/4 49.1±14.2 66.8±10.6 8/11 43±25 3/16 11/8 12.3±6.1 P值 0.817 0.683 0.631 0.111 0.105 0.105 0.697 0.725第一組 10 12 8 7 0 1 5 4第二組 15 7 6 3 2 3 3 2 P值 0.128 0.377

表3 兩組患者ECMO并發(fā)癥的比較(±s)

表3 兩組患者ECMO并發(fā)癥的比較(±s)

組別 任何并發(fā)癥 二次開胸止血 感染 血栓形成 下肢缺血 溶血(有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無) (有 /無 )第一組 17/8 8/17 3/22 3/22 1/24 2/23第二組 14/5 8/11 1/18 3/16 5/11 0/19 P值 0.682 0.490 0.622 1.000 0.070 0.498組別 腎衰 肝功能異常 神經(jīng)功能異常 多器官功能障礙 高膽紅素血癥 消化道出血(有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無) (有 /無 )第一組 6/19 2/23 1/24 2/23 9/16 0/25第二組 2/17 2/17 1/18 0/19 1/18 3/16 P值 0.433 1.000 1.000 0.498 0.027 0.073

我們根據(jù)患者在治療期間的實際血糖的平均水平將患者分組,而不是根據(jù)事先設(shè)定的目標血糖水平分組,這樣可以更好地反映患者治療期間的糖代謝狀況。我們認為最重要的觀察指標是任何原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡,提高生存率也是各種治療方法的主要目的。許多因素被證實與 ECMO患者的死亡率或生存率有關(guān),如女性、ECMO前接受心肺復(fù)蘇、急性腎衰[16]、年齡[6]等等。這些因素在兩組患者間均無顯著性差異,說明可能存在的混雜因素被較好的平衡掉了。

與 Van Den Berghe等學者的研究結(jié)果不同,我們未能證實 ECMO治療期間的血糖水平與死亡率及并發(fā)癥存在相關(guān)關(guān)系。近期一項包含 6 000余例的研究也發(fā)現(xiàn),嚴格控制血糖與低血糖有關(guān),并增加 90天的死亡率。作者不推薦在危重患者中將血糖控制在 6.1mmol/L以下[14]。薈萃分析甚至提出嚴格控制血糖將提高低血糖風險達 7～8倍,這一結(jié)果在內(nèi)科或外科 ICU,以及不同目標血糖(＜6.1mmol/L或＜8.3 mmol/L)患者中都適用[15]。

這些相互矛盾的結(jié)果可能與 Van Den Berghe研究中的一些局限性有關(guān),例如研究不是盲法試驗,不能排除某些偏倚的存在。入選患者在進入 ICU后給予靜脈葡萄糖,這對于許多醫(yī)院來說不是常規(guī)治療。另外對照組患者的死亡率較高,也可能部分夸大了控制血糖的作用。所以 Van Den Berghe研究的結(jié)果是否可以推廣到所有重癥患者,尤其是心臟外科術(shù)后接受 ECMO的患者中,值得商榷。

需要指出的是,本研究有一些局限性需要加以注意。①本研究為單中心、觀察性研究,而且樣本量較小,只能發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系,不能確定因果關(guān)系;②為了使兩組患者人數(shù)相近,我們選取 8.9mmol/L作為區(qū)分血糖水平的標準,這一標準具有一定主觀性;③我們?nèi)狈﹂L期隨訪的結(jié)果,不能進行長期存活率以及患者生活質(zhì)量的評估;④心臟外科術(shù)后接受ECMO支持的患者在重癥患者中只占極少部分,具有一定特殊性,此結(jié)果能否推廣到其他患者群體需要進一步研究;⑤ICU患者因多種原因可能存在外源性葡萄糖攝入,如靜脈營養(yǎng)、藥物輸入等,本研究未能對該類治療措施對血糖的影響進行限定及分析。因此,為明確血糖水平與 ECMO患者預(yù)后的關(guān)系尚需進一步進行前瞻性、隨機、對照臨床研究。

4 結(jié) 論

現(xiàn)有資料未能能證實 ECMO治療期間的平均血糖水平與死亡率及并發(fā)癥存在相關(guān)關(guān)系。對于此類患者,通過胰島素強化治療控制血糖的作用尚需大規(guī)模臨床試驗來證實。目前尚不能將胰島素強化治療作為常規(guī)在心臟外科術(shù)后成人 ECMO患者中應(yīng)用。

[1]Doenst T,Wijeysundera D,Karkouti K,et al.Hyperglycemia during cardiopulmonary bypass is an independent risk factor for mortality in patients undergoing cardiac surgery[J].JThorac Cardiovasc Surg,2005,130(4):1144.

[2]Jones KW,Cain AS,Mitchell JH,et al.Hyperglycem ia predicts mortality after CABG:postoperative hyperglycemia predictsdramatic increases inmortality after coronaryarterybypassgraft surgery[J].JDiabetes Complications,2008,22(6):365-370.

[3]van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients[J].N Engl JMed,2001,345(19):1359-1367.

[4]Hirshberg E,Lacroix J,Sward K,et al.Blood glucose control in critically ill adults and children:a survey on stated practice[J].Chest,2008,133(6):1328-1335.

[5]American Diabetes Association.Standards ofmedical care in diabetes-2008[J].DiabetesCare,2008,31:Suppl 1:S12-54.

[6]Doll N,Kiaii B,Borger M,et al.Five-year results of 219 consecutive patients treated with extracorporeal membrane oxygenation for refractory postoperative cardiogenic shock[J].Ann Thorac Surg,2004,77(1):151-157.

[7]KoWJ,Lin CY,Chen RJ,et al.Extracorporealmembrane oxygenation support for adult postcardiotomy cardiogenic shock[J].Ann Thorac Surg,2002,73(2):538-545.

[8]Zhang R,Kofidis T,Kamiya H,et al.Creatine kinase isoenzymeMB relative index aspredictor ofmortality on extracorporeal membrane oxygenation support for postcardiotomy cardiogenic shock in adult patients[J].Eur JCardiothorac Surg,2006,30(4):617-620.

[9]Combes A,Leprince P,Luyt CE,et al.Outcomes and longterm quality-of-life of patients supported by extracorporeal membrane oxygenation for refractory cardiogenic shock[J].Crit Care Med,2008,36(5):1404-1411.

[10]Ingels C,Debaveye Y,Milants I,etal.Strict blood glucose controlwith insulin during intensive care after cardiac surgery:impact on 4-years survival,dependency onmedical care,and qualityof-life[J].Eur Heart J,2006,27(22):2716-2724.

[11]Van den Berghe G,Wilmer A,Hermans G,et al.Intensive insulin therapy in themedical ICU[J].N Engl JMed,2006,354(5):449-461.

[12]Arabi YM,Dabbagh OC,Tam im HM,et al.Intensive versus conventional insulin therapy:a randomized controlled trial in medicaland surgicalcritically illpatients[J].CritCare Med,2008,36(12):3190-3197.

[13]Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,et a l.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl JMed,2008,358(2):125-139.

[14]NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

[15]Wiener RS,Wiener DC,Larson RJ.Larson.Benefits and Risks ofTight Glucose Control in Critically IllAdults:AMeta-analysis[J].JAMA,2008,300(8):933-944.

[16]Combes A,Leprince P,Luyt CE,etal.Outcomesand longterm quality-of-life of patients supported by extracorporeal membrane oxygenation for refractory cardiogenic shock[J].Crit Care Med,2008,36(5):1404-1411.