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        篤學(xué)敏行的中國(guó)肝病研究之母
        ——北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所陶其敏教授

        2010-10-20 10:06:08
        首都食品與醫(yī)藥 2010年17期
        關(guān)鍵詞:乙肝疫苗研制試劑盒

        七月的午后,一籠細(xì)雨飄灑京城,帶來(lái)了初夏難得的幾絲沁涼。記者如約來(lái)到了北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所。一見(jiàn)到記者,陶其敏便連忙起身熱情地和記者握手,她的手柔暖、寬厚,一如其人。

        陶其敏身上有著大家閨秀的風(fēng)范:多而密的銀發(fā)一絲不亂,典雅的五官,小巧的骨架,柔柔的蘇州口音,聲調(diào)低卻柔中有韌。她的智慧并不銳利,“君子欲訥于言而敏于行”正是對(duì)陶其敏教授最恰當(dāng)?shù)膶懻?。認(rèn)識(shí)陶教授的人對(duì)她的印象是不善言辭,行動(dòng)卻異常敏捷高效,更比常人多了一份認(rèn)真,一份堅(jiān)持,一份忘我。從這個(gè)意義上來(lái)看,她的成功是必然的。

        半個(gè)多世紀(jì)以來(lái),在我國(guó)肝病研究領(lǐng)域里取得杰出成就的科學(xué)家中,陶其敏是第一人,她對(duì)中國(guó)肝病事業(yè)做出的貢獻(xiàn),至今仍無(wú)出其右者。她創(chuàng)立了中國(guó)肝病研究的多個(gè)第一:第一支血源性乙肝疫苗,第一套乙肝檢測(cè)試劑盒,第一套丙肝檢測(cè)試劑盒……《南方周末》2008 年組織評(píng)選的改革開(kāi)放30 年來(lái)中國(guó)科技十大進(jìn)步中,陶其敏教授率隊(duì)研制的“乙肝疫苗”僅次于神舟飛船和雜交水稻而名列第三,也是唯一入選的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科研成果。2010 年4 月16 日,在北京會(huì)議中心舉行的“首屆中國(guó)女醫(yī)師大會(huì)暨中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)杰出貢獻(xiàn)和終生成就獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)”上,陶其敏教授榮獲“女醫(yī)師杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。

        就讀名校 刻苦求知

        1931 年10 月7 日,陶其敏出生于江南名城蘇州市的一個(gè)大戶人家。院落緊鄰蘇州四大名園之一的獅子林,園內(nèi)亭臺(tái)樓榭,曲徑通幽。陶其敏的祖父在蘇州白手起家辦起了一家大絲綢廠,并生了11 個(gè)孩子。除了4 個(gè)姑姑外,陶其敏的父親和6 個(gè)叔叔都住在這座大宅院里。陶其敏的父親作為長(zhǎng)子繼承了祖父家業(yè),把絲綢廠經(jīng)營(yíng)得有聲有色,養(yǎng)活著一大家子人。

        陶其敏在這個(gè)舒適的環(huán)境中無(wú)憂無(wú)慮地生活,直到1937 年日軍侵華,陶其敏隨母親避禍鄉(xiāng)間。8 歲才回到蘇州上小學(xué),小學(xué)畢業(yè)后,家境殷實(shí)的陶家把陶其敏送到當(dāng)時(shí)著名的振華女中讀書。在陶其敏的記憶中,振華女中人才輩出,如社會(huì)學(xué)家費(fèi)孝通(該校當(dāng)時(shí)招收的唯一男生)、物理學(xué)家何澤慧、婦產(chǎn)科專家王淑貞及著名作家楊絳等,這些人有的是她的學(xué)長(zhǎng),有的是她的同窗好友?!霸谖铱伤苄宰顝?qiáng)的時(shí)候,振華女中的優(yōu)良傳統(tǒng)注入了我的血液。當(dāng)時(shí)振華對(duì)我們的教育是讀書并不為相夫教子,而是振興中華?!?/p>

        1951 年,陶其敏高中畢業(yè),并如愿考取了山東醫(yī)科大學(xué)(前身是新四軍創(chuàng)建的白求恩醫(yī)學(xué)院)。那幾年,作為風(fēng)華正茂的妙齡女子,她沒(méi)有談戀愛(ài),也沒(méi)有買過(guò)一件新衣服,把全部精力都投入到刻苦學(xué)習(xí)中。1956 年畢業(yè)時(shí),25 歲的陶其敏被分配到北京人民醫(yī)院工作,一呆就是54 年。

        “中國(guó)造”的乙型肝炎診斷試劑盒

        分配到北京人民醫(yī)院內(nèi)科的陶其敏先做了兩年住院醫(yī)生,當(dāng)時(shí)生化實(shí)驗(yàn)室組建需要人手,內(nèi)科主任發(fā)現(xiàn)了這個(gè)年輕醫(yī)生有很強(qiáng)的吃苦精神和創(chuàng)新能力,于是就將她抽調(diào)出來(lái)組建生化研究室,當(dāng)時(shí)說(shuō)只借調(diào)3 個(gè)月,組建好生化研究室后就讓她回內(nèi)科。盡管只是短期工作,陶其敏也決不懈怠或有絲毫馬虎,她從頭學(xué)習(xí)分析化學(xué)、實(shí)驗(yàn)方法等全新的知識(shí),熟悉并掌握檢測(cè)技術(shù)。7 年后,32歲的陶其敏出任了檢驗(yàn)科主任及生化研究室主任。

        從內(nèi)科醫(yī)生轉(zhuǎn)行做檢驗(yàn)科醫(yī)生,在很多人眼里并不是水平的提升,而是降低,但陶其敏并不計(jì)較。她侃談自己是個(gè)聽(tīng)話的人,聽(tīng)黨的話,聽(tīng)領(lǐng)導(dǎo)的話,不管把自己放在哪里,她都要努力爭(zhēng)取進(jìn)步,把工作做到最好。這是一種追求完美的性格,一種愛(ài)崗敬業(yè)的職業(yè)精神,更是一顆普愛(ài)眾人的熾熱之心。正是這大愛(ài)之心,成為后來(lái)陶其敏陷入乙肝疫苗研制困境時(shí)支撐她堅(jiān)持到底的來(lái)源。

        ▲米勒教授(左),西岡教授(右)和陶其敏一起做實(shí)驗(yàn)

        如果說(shuō)陶其敏是千里馬,那不能不說(shuō)她的運(yùn)氣好得驚人,兩個(gè)“伯樂(lè)”的先后出現(xiàn),給她的事業(yè)提供了很大的幫助。談起這兩位“伯樂(lè)”給予她的賞識(shí)和提攜之恩時(shí),陶其敏充滿感激。

        1972 年,陶其敏遇到了第一個(gè)賞識(shí)她的“伯樂(lè)”——漢斯·米勒教授。原籍德國(guó)的米勒是與白求恩、馬海德同時(shí)期的國(guó)際主義白衣戰(zhàn)士,1971 年擔(dān)任了北京醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)。1972 年米勒隨日籍夫人到日本探親時(shí)考察了日本當(dāng)時(shí)剛研制出的乙肝病毒檢測(cè)和診斷技術(shù)。回國(guó)后,米勒召集北京醫(yī)學(xué)院三個(gè)附屬醫(yī)院的人員開(kāi)會(huì),分配乙肝病毒的檢測(cè)任務(wù)。當(dāng)時(shí)北醫(yī)三院、北大醫(yī)院和人民醫(yī)院都派人參加了這次會(huì)議,但只有陶其敏毫不猶豫地表示要接下研究乙肝病毒檢測(cè)和診斷的任務(wù)。米勒教授在這個(gè)年輕人身上看到了不懼怕被病毒感染的勇氣,他被深深地感動(dòng)了,決心盡可能地提供支持和幫助,人民醫(yī)院也從此成為中國(guó)最早從事乙型肝炎研究和防治的基地。

        1973 年5 月,日本東京都綜合研究所癌中心肝病專家西岡久壽彌教授受米勒教授邀請(qǐng),帶著他最新研究成功的對(duì)乙型肝炎敏感的測(cè)定方法(免疫粘連血凝實(shí)驗(yàn)法和間接血凝法測(cè)定表面抗原及表面抗體)來(lái)華,在北京人民醫(yī)院做了演示。西岡教授希望中國(guó)派代表參加當(dāng)年10月在日本東京召開(kāi)的西太平洋地區(qū)肝炎實(shí)驗(yàn)室工作會(huì)議。當(dāng)時(shí),我國(guó)還沒(méi)有整套的乙型肝炎檢測(cè)試劑和診斷器材,陶其敏想到,要出席會(huì)議,就該拿出我國(guó)自己研制的試劑盒。這意味著只有5 個(gè)月時(shí)間進(jìn)行試劑研制工作,陶其敏帶領(lǐng)由上海等地幾家醫(yī)院的4個(gè)檢驗(yàn)科專家組成的科研組,開(kāi)始了爭(zhēng)分奪秒的科研攻關(guān)。

        ▲年輕時(shí)的陶其敏在做抽血實(shí)驗(yàn)

        可是,研制工作一開(kāi)始就遇到了障礙。要研制試劑,首先要純化表面抗原,這需要無(wú)菌條件和先進(jìn)儀器,當(dāng)時(shí)的人民醫(yī)院尚不具備這些條件。那時(shí)國(guó)外雖有標(biāo)準(zhǔn)抗原和抗體問(wèn)世,但價(jià)格昂貴,時(shí)間長(zhǎng)了還會(huì)變質(zhì),而且常規(guī)使用量很大,只靠進(jìn)口無(wú)法滿足需要。如果我國(guó)能自發(fā)研制,就能從根本上解決問(wèn)題。陶其敏毅然選擇了自發(fā)研制這條艱難之路。然而短短幾個(gè)月,不可能自行研發(fā)出超速離心機(jī)。研究工作被迫陷入了停頓。其他專家陸續(xù)離開(kāi)了科研組,只剩下陶其敏還在冥思苦想,因?yàn)樵谒淖值淅铮瑳](méi)有放棄二字。迎難而上、愈挫愈奮的性格,再一次幫助了她。

        為了克服困難,陶其敏采用葡聚糖凝膠(一種分子篩)進(jìn)行層析分離,沒(méi)有進(jìn)口的葡聚糖,就用國(guó)產(chǎn)的同類產(chǎn)品代替,按常規(guī)層析出的產(chǎn)品達(dá)不到要求的標(biāo)準(zhǔn),她就選擇多種標(biāo)號(hào)的分子篩,用不同速度層析。經(jīng)過(guò)4 個(gè)月的苦戰(zhàn),陶其敏終于摸索出了一套用國(guó)產(chǎn)分子篩層析表面抗原的規(guī)程,提純出了合格的表面抗原。用這種抗原對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫試驗(yàn)后,得到了相應(yīng)的特異性抗體。陶其敏終于如愿,趕在會(huì)議前研制出了“中國(guó)造”乙型肝炎診斷試劑盒。

        ▲陶其敏在日本學(xué)習(xí)時(shí)和友人聚會(huì)

        1973 年10 月,陶其敏帶著試劑盒出席了大會(huì),在參加會(huì)議的8 個(gè)國(guó)家中,只有中國(guó)拿出了自己的診斷試劑盒。西岡教授對(duì)陶其敏研制出的試劑盒進(jìn)行了鑒定,結(jié)果顯示,試劑性能穩(wěn)定,檢測(cè)結(jié)果非常好。西岡教授不禁對(duì)陶其敏刮目相看,并在會(huì)上連聲稱贊。會(huì)議結(jié)束后,在我國(guó)大使館舉行的宴會(huì)上,西岡教授激動(dòng)地發(fā)表講話,他說(shuō):“我們用3 年搞出來(lái)的東西,你們?cè)跊](méi)有設(shè)備的情況下,幾個(gè)月就搞出來(lái)了,真了不起!”他還感慨道:“很多國(guó)家都有我的學(xué)生,但這些學(xué)生回國(guó)后,只要一時(shí)不具備條件,就放手不干了。陶大夫卻能根據(jù)中國(guó)的條件,對(duì)我的方法加以改進(jìn),并有所發(fā)展,很值得欽佩!”從日本歸來(lái)后,陶其敏和同事在全國(guó)各省、市舉辦了乙肝病毒血清學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)班,無(wú)私地將這項(xiàng)測(cè)定方法進(jìn)行了推廣。

        我國(guó)有了乙肝病毒檢測(cè)方法后,陶其敏和她的研究組立即開(kāi)始在少量人群中進(jìn)行乙肝病毒感染情況的調(diào)查。他們根據(jù)抽樣檢測(cè)結(jié)果,估算出我國(guó)澳抗陽(yáng)性的人數(shù)占總?cè)丝诘?0%左右,即1.2億人,這個(gè)數(shù)字與當(dāng)時(shí)全國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)相吻合,占到全球澳抗陽(yáng)性總?cè)藬?shù)的1/3。陶其敏意識(shí)到,中國(guó)預(yù)防乙肝感染形勢(shì)嚴(yán)峻,已成為人類阻擊乙肝的主戰(zhàn)場(chǎng),必須加快研制出預(yù)防乙肝的疫苗。

        拿自己身體做試驗(yàn)

        能不能像接種牛痘疫苗預(yù)防天花那樣,將乙肝疫苗注射到人體內(nèi)使其產(chǎn)生抗體,從而起到防疫作用?1975 年4月,正當(dāng)陶其敏探究這一新課題之時(shí),米勒教授告訴她,美國(guó)已采用乙肝病毒感染者的血液制作出血源乙肝疫苗,他鼓勵(lì)陶其敏研制中國(guó)的乙肝疫苗。外文雜志刊載的報(bào)道很簡(jiǎn)短,沒(méi)有資料可供借鑒。早已在日本掌握了高速離心技術(shù)的陶其敏馬上領(lǐng)悟到其中的原理:用區(qū)帶密度梯度離心提純血液中的乙肝病毒之后再滅活,就可以得到能使人產(chǎn)生抗體的血源疫苗。

        然而,真正動(dòng)手做起來(lái)卻不那么簡(jiǎn)單。當(dāng)時(shí)人民醫(yī)院沒(méi)有任何相應(yīng)的設(shè)備和條件,加上乙肝疫苗研制是全新的領(lǐng)域,與陶其敏從事的檢驗(yàn)工作相距甚遠(yuǎn)。不少人表示不贊成,說(shuō)她竄了行,搞檢驗(yàn)的做起了制備疫苗。對(duì)于這些質(zhì)疑,陶其敏往往付之一笑。

        要研制乙肝疫苗,就必須有重點(diǎn)地補(bǔ)充相關(guān)知識(shí)。陶其敏那時(shí)每天5 點(diǎn)鐘即起,從紫竹院西邊的家出發(fā),6 點(diǎn)半到達(dá)醫(yī)院,埋頭學(xué)習(xí),直到8 點(diǎn)鐘上班,從分子生物學(xué)和免疫學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué),到外語(yǔ)和遺傳工程學(xué)等,可謂“皓首窮經(jīng)”。那段時(shí)間,她的腦子里除了學(xué)習(xí)和研制工作,容不下其他,所有零星時(shí)間都被充分利用。一次,乘公共汽車外出,陶其敏正在思考某個(gè)研究難點(diǎn),司機(jī)一個(gè)急剎車,她背部向后撞在椅背突出的鐵管上,結(jié)果四根肋骨被齊齊撞斷,醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)讓她在家多休養(yǎng)一段時(shí)間,但她放不下研制工作,不到一個(gè)月,就讓愛(ài)人天天用自行車把她推到汽車站,再乘公交車上班。

        終于,1975 年7 月1 日,陶其敏研制成功了我國(guó)第一代血源性“乙型肝炎疫苗”,命名為“7571 疫苗”。

        疫苗雖然研制出來(lái)了,但必須通過(guò)敏感性和安全性試驗(yàn),才能真正推廣應(yīng)用。通常先要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),但當(dāng)時(shí)的中國(guó)沒(méi)有條件進(jìn)行這樣的實(shí)驗(yàn)。于是,凝聚著研究組幾個(gè)月心血、克服了重重困難研制出來(lái)的疫苗,被鎖進(jìn)了冰箱。將近兩個(gè)月時(shí)間,陶其敏都在思考這個(gè)難題的解決方案。“做不了安全性試驗(yàn),疫苗就不能使用,而用大猩猩做試驗(yàn)也不過(guò)是為了增加一項(xiàng)安全指標(biāo),試驗(yàn)后,不是還要有人來(lái)做第一例人體試驗(yàn)么?”思考的結(jié)果讓她做出了一個(gè)大膽的決定:在自己身上試!

        ▲西岡教授(左四)訪問(wèn)中國(guó)時(shí)在陶其敏(左五)家做客

        ▲2008 年,陶其敏出席亞太地區(qū)肝病會(huì)議

        1975 年8 月29 日下午,陶其敏打開(kāi)冰箱,取出了一支乙肝疫苗,自己打開(kāi)了安瓿,把疫苗抽進(jìn)注射器里,她避開(kāi)了組內(nèi)的同事,徑直向注射室走去。陶其敏對(duì)注射室值班護(hù)士說(shuō):“請(qǐng)幫我打一針!” 當(dāng)值班護(hù)士詢問(wèn)她注射的藥物名稱時(shí),陶其敏笑著說(shuō):“放心打吧,不會(huì)有問(wèn)題的!”晚上8 點(diǎn)多,陶其敏踏進(jìn)家門,當(dāng)時(shí)愛(ài)人正在河南災(zāi)區(qū)參加醫(yī)療救災(zāi),兩個(gè)孩子已經(jīng)做好了晚飯。她對(duì)兩個(gè)孩子說(shuō):“媽媽今天打了正在研究的肝炎疫苗試驗(yàn)針,很可能得肝炎,為了不傳染給你們,你們要暫時(shí)離媽媽遠(yuǎn)一些,并注意觀察媽媽的情況……”

        第二天,陶其敏向醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)了注射疫苗的情況,領(lǐng)導(dǎo)極為關(guān)心,要她馬上住院觀察。陶其敏卻說(shuō):“我還有許多工作要做,就一面工作一面觀察吧!”這件事匯報(bào)到市里后,當(dāng)時(shí)主管科研的副市長(zhǎng)白介夫親自打電話要求她住院,但陶其敏仍堅(jiān)持工作。此后兩個(gè)月內(nèi),她每周抽血5 毫升進(jìn)行檢測(cè),第三個(gè)月轉(zhuǎn)入定期檢查,始終沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。通過(guò)檢查,發(fā)現(xiàn)陶其敏體內(nèi)產(chǎn)生了抗體。她取得了第一手?jǐn)?shù)據(jù),證明了乙型肝炎疫苗的安全可靠。緊接著,人民醫(yī)院的許多領(lǐng)導(dǎo)干部和同事,在陶其敏獻(xiàn)身精神的帶動(dòng)下,紛紛要求在自己身上注射疫苗,做進(jìn)一步的試驗(yàn)觀察。更多的結(jié)果表明,健康人群注射了疫苗,大部分都會(huì)產(chǎn)生抗體。此后,陶其敏對(duì)疫苗的研制方法和工序又做了5 次較大的優(yōu)化改革,先后在北京、江蘇省啟東縣和廣西扶綏縣進(jìn)行了小量人群預(yù)防注射觀察,結(jié)果顯示抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率可達(dá)92.3%。1980 年,在法國(guó)召開(kāi)的第一屆乙肝疫苗國(guó)際會(huì)議上,陶其敏被特邀出席,并作了報(bào)告。

        就這樣,中國(guó)的第一支乙肝疫苗在第一個(gè)研制它的人身上試驗(yàn)成功。時(shí)至今日,對(duì)陶其敏的這一舉動(dòng)仍有人持不同看法,很多人認(rèn)為這是為科學(xué)獻(xiàn)身的精神,也有人認(rèn)為這樣做是不科學(xué)的,不應(yīng)拿人體直接做試驗(yàn)。對(duì)此,陶其敏只是淡然一笑:“其實(shí)當(dāng)時(shí)我并沒(méi)有很偉大的想法,只是想盡快得到結(jié)果,以推動(dòng)疫苗應(yīng)用。畢竟,遲一日研發(fā)成功,就多一些病人。當(dāng)然最壞的結(jié)果是自己會(huì)感染乙肝病毒,但不打這一針也可能會(huì)感染呀!”

        血源疫苗研究成功之后,像當(dāng)初研制出乙肝診斷試劑一樣,陶其敏又把接力棒交給了生物制品的研究機(jī)構(gòu)。

        1995 年,64 歲的陶其敏捧起書本苦學(xué),并通過(guò)嚴(yán)格的考試,爭(zhēng)取到了在人民醫(yī)院建立肝病治療的臨床藥理基地,國(guó)內(nèi)幾乎所有的大藥廠都參與了進(jìn)來(lái)。陶其敏說(shuō):“我一輩子就在做防治肝炎的事。防的問(wèn)題解決了,治的問(wèn)題還在做。對(duì)于已經(jīng)感染乙肝病毒的8000 萬(wàn)人群來(lái)說(shuō),我們的目標(biāo)首先是用藥物來(lái)降低和抑制其體內(nèi)的病毒復(fù)制能力,這樣既減少了傳染源,又阻止了病毒繼續(xù)侵害肝臟從而導(dǎo)致肝硬化和肝癌?!?996 年,陶其敏率領(lǐng)中國(guó)的研究人員參與了國(guó)際上治療肝硬化和預(yù)防肝癌的藥物拉米呋啶的臨床試驗(yàn)工作,證明該藥對(duì)肝硬化的治療和逆轉(zhuǎn)有積極療效。陶其敏是中國(guó)內(nèi)地這項(xiàng)研究工程唯一的牽頭人。

        如今的陶其敏已經(jīng)退休十幾年了,但是每到周一和周四,她仍穿上白大褂準(zhǔn)時(shí)到北京人民醫(yī)院新院和老院出門診。在她的辦公室里,滿滿當(dāng)當(dāng)?shù)胤胖鴰讉€(gè)書柜和一張書桌,分門別類地放置著各種文獻(xiàn)資料。79 歲的陶其敏仍在密切關(guān)注著國(guó)內(nèi)外有關(guān)乙肝和丙肝治療最前沿的信息。她說(shuō):“乙肝的問(wèn)題還沒(méi)有解決,我就會(huì)在第一線,除非是我干不動(dòng)了。”

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