陳柏叡，郭 靜，仲少敏，倪春雅，趙 邑，李若瑜

臨床資料

患者，女，27歲。主因面部皮疹2年，伴發(fā)熱1周，于2008年9月12日來我科就診?；颊?年前無明顯誘因左下眼瞼出現(xiàn)紅色斑疹，無痛癢，面積漸增大；2個月后，右面頰部又出現(xiàn)一硬幣大小暗紅斑，表面鱗屑，伴全身乏力，否認關(guān)節(jié)痛、腹痛、口腔潰瘍及光敏史等，遂于我科門診查抗核（ANA）抗體1∶1280，抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體（-），抗nRNP（+），抗 Sm（-），尿蛋白（-），血常規(guī) WBC 2.88×109/L（4～10×109/L），PLT 91×109/L（100～300×109/L），紅細胞沉降率（ESR）30mm/h（15～20mm/h），診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”。予強的松片30mg口服1次/d、羥氯喹片0.2g口服1次/d，長期服用并緩慢減量，1年前強的松片減至10mg口服1次/d，左下眼瞼皮疹消退，期間復(fù)查白細胞始終低于4×109/L。本次發(fā)病為1個月前，患者自覺乏力、咽部異物感，復(fù)查血清補體C3 2.3mg/dl（60～150mg/dl），C4 0.1mg/dl（12～36mg/dl），IgA 426g/L（0.76～ 3.9g/L），ds-DNA 377 IR/ml（0～ 100 IR/ml），WBC 2.41×109/L，未予特殊處理；1周前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃～39.5℃，遂將強的松片改為強的松龍片60mg口服1次/d，羥氯喹片加量至0.2g口服2次/d，癥狀無緩解。體格檢查：未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，心肺腹未見異常。皮膚科情況：雙面頰部、雙手掌片狀彌漫性潮紅（圖1），表面無鱗屑，雙手掌指腹部散在粟粒大小紅斑，無鱗屑。輔助檢查示：WBC1.88×109/L，EO% 0（0.01～ 0.05%），NE 1.24×109/L（1.4～ 6.5×109/L），LY 0.52×109/L（1.0～ 3.3×109/L），ESR 55mm/h（0～20 mm/h），ALT 61IU/L（0～ 40 IU/L），AST 62IU/L（0～ 40 IU/L），LDH 381IU/L（119～229 IU/L），HBDH 353IU/L（90～250IU/L）；轉(zhuǎn)鐵蛋白2.25 mg/L（0～1.9 mg/L），血清鐵蛋白＞1500 ng/ml（10.0～292.0 ng/ml），總鐵結(jié)合力 80.91 μmol/L（54～77 μmol/L），血清鐵 4.7 μmol/L（50～ 175μmol/L）；ANA 陽性（顆粒型）1∶3200，nRNP（+），Sm（+），SS-A（+），ENA 譜（-），IgA 4.39 g/L，補體C3 0.30g/L，補體C4 0.08g/L；尿蛋白（++），隱血或紅細胞微量，高倍鏡下紅細胞4個；胸片檢查未見異常。診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期。予甲強龍片250mg/d靜點5日治療，同時每日靜點丙種球蛋白10g及重組人粒細胞集落刺激因子150mg，仍反復(fù)發(fā)熱。因患者血象白細胞、紅細胞及各細胞分類計數(shù)均明顯減少，考慮存在嗜血現(xiàn)象，查巨細胞病毒 DNA（CMV-DNA） 和 EB 病 毒 DNA（EBV-DNA）均示陰性，多次血培養(yǎng)結(jié)果未見細菌感染，行骨髓穿刺檢查示W(wǎng)BC、PLT減少，骨髓增生不良，易見嗜血細胞（圖2a-2c），未見巨核細胞。為預(yù)防患者感染予以隔離并阿昔洛韋注射液250mg靜點1次/d，將甲強龍改為強的松龍片25mg口服2次/d及利血生片20mg口服3次/d，反復(fù)輸注新鮮血小板。經(jīng)治療，患者發(fā)熱癥狀于約3日后逐漸下降至正常體溫，復(fù)查血常規(guī)恢復(fù)至WBC 7.07×109/L，最后診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)嗜血細胞綜合征”。給予阿莫西林膠囊0.4g口服2次/d，甲強龍片40mg口服2次/d，環(huán)孢霉素片350mg口服1次/d，持續(xù)治療半個月后，患者出現(xiàn)面部、四肢水腫，皮膚多發(fā)瘀血瘀斑，口腔多發(fā)潰瘍，并出現(xiàn)血壓升高、血糖及轉(zhuǎn)氨酶增高、消化道不適等藥物性損害，血常規(guī)三系減低，血漿半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）明確診斷為肺部煙曲霉感染。給予伏立康唑片400mg口服1次/d，并調(diào)整潑尼松、環(huán)孢素A及各項保護胃粘膜、補鉀、鈣劑等藥物治療，感染癥狀有所緩，激素逐漸減量至甲強龍片口服20mg/d，環(huán)孢霉素片100mg/d，出院時，病情控制穩(wěn)定。囑患者定期復(fù)查感染、肝功、電解質(zhì)及血糖情況，但患者轉(zhuǎn)診于外院后失訪。

討論

嗜血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）分成原發(fā)性（家族性）和繼發(fā)性兩類[1]。家族性嗜血細胞綜合征（family hemophagocytic syndrome，F(xiàn)HS）是一種少見的常染色體隱性遺傳病?；純撼錾鷷r正常，多于6～12個月時突然高熱、黃疸、出血、肝脾腫大，實驗室檢查全血細胞減少、肝功能受損、凝血酶原時間延長、白蛋白降低、骨髓增生活躍、嗜血組織細胞增多。另一類是由腫瘤或感染所致的繼發(fā)性嗜血細胞綜合征，其又可分為惡性腫瘤相關(guān)性嗜血細胞綜合征（maligant associated hemophagocytic syndrome，MAHS）和感染相關(guān)性嗜血細胞綜合征（infection associated hemophagocytic syndrome，IAHS）兩種。與SLE相關(guān)的HPS[2]屬于繼發(fā)性嗜血細胞綜合征，分為①狼瘡急性活動時并發(fā)的HPS；②免疫抑制劑治療下無狼瘡活動、與感染相關(guān)的HPS。

IAHS發(fā)病年齡多較早[3]，從新生兒至18歲發(fā)病，50%在3歲以內(nèi)，28%于1歲以內(nèi)，新生兒極少見。病原有病毒、細菌和真菌，亦有支原體、立克次體、結(jié)核桿菌、杜氏利什曼原蟲等。病毒以EB病毒及微小病毒B19最常見。嗜血細胞綜合征的診斷標準[4]：①發(fā)熱超過1周，體溫≥38.5°C；②肝脾腫大，伴全血細胞減少，累及≥2個細胞系，骨髓增生異?；蛟錾鷾p少；③肝功能異常及凝血障礙，纖維蛋白原（FIB）≤1.5g/L；④嗜血細胞占骨髓有核細胞的2%以上或（和）累及骨髓、肝脾、淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞學改變，血清鐵蛋白常顯著增高，是疾病活動性的一個重要指標。此外，HPS患者還應(yīng)與惡性組織細胞增生癥及朗格漢斯細胞增生癥相鑒別[5]。本例患者既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，在原有疾病的基礎(chǔ)上繼發(fā)了整個系統(tǒng)的損害，除未觸及肝脾腫大外，均符合嗜血細胞綜合征診斷條件，而此次發(fā)病前有明確的狼瘡活動，且多次血培養(yǎng)表現(xiàn)為陰性，故考慮為狼瘡急性活動時并發(fā)的HPS。本病臨床癥狀表現(xiàn)嚴重，且可能因為治療用藥因素出現(xiàn)許多藥物相關(guān)的副作用，造成診斷以及治療上的困難。

HPS的預(yù)后取決于其原發(fā)病類型，據(jù)文獻報道IAHS死亡率為20%～40%，非IAHS幾乎100%死亡[6]。對HPS的治療方法[4]包括有化療，如依托泊苷（VP-16）以及系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、長春新堿等免疫療法，尚有較多文獻報道[7]，用大劑量丙種球蛋白的治療。原發(fā)性HPS的根本治療是同種異體造血肝細胞移植，而繼發(fā)性HPS的原發(fā)病治療極為重要，輕者控制原發(fā)病和加強支持治療可康復(fù)。本例患者采用糖皮質(zhì)激素、免疫制劑及抗感染聯(lián)合治療，仍反復(fù)出現(xiàn)血象三系減低癥狀，并出現(xiàn)長期使用糖皮質(zhì)激素的副作用，對癥治療持續(xù)隨訪中。

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