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        生物活性小肽的研究進(jìn)展

        2010-09-21 09:17:10李蒙江秀梅鐘光祥
        浙江化工 2010年11期
        關(guān)鍵詞:二肽阿斯巴甜肌肽

        李蒙 江秀梅 鐘光祥

        (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310032)

        生物活性小肽的研究進(jìn)展

        李蒙 江秀梅 鐘光祥

        (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310032)

        生物活性小肽是生物活性好、利用率較高的一類蛋白質(zhì)。本文詳細(xì)總結(jié)了部分效果明顯的活性小肽的來(lái)源、功能和典型的合成路線。

        小肽;功能;合成;研究進(jìn)展

        本文綜述了近年來(lái)比較熱門的部分小肽的來(lái)源、功能,并重點(diǎn)介紹了典型的合成方法。

        1 二肽

        二肽是最簡(jiǎn)單的肽,對(duì)其研究也比較的深入,其應(yīng)用也相當(dāng)?shù)膹V泛。

        1.1 L-肌肽(carnosine)

        L-肌肽(CAS:305-84-0)是由β-丙氨酸和L-組氨酸構(gòu)成的內(nèi)源性二肽,最早于1900在脊椎動(dòng)物受神經(jīng)支配的組織中被發(fā)現(xiàn)[2],隨后在人及動(dòng)物的其他組織部位也有發(fā)現(xiàn)。肌肽可作為治療白內(nèi)障、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭,老年性癡呆癥等疾病的藥物,它還具有抗衰老、抗氧化的作用,也被應(yīng)用于飼料添加劑和食品貯存的添加劑[3]。

        L-肌肽的合成方法大致有三類。第一類:β-丙氨酸的氨基保護(hù)、羧基活化,組氨酸未修飾,適當(dāng)條件兩者反應(yīng),然后脫掉保護(hù)基的方法;第二類:β-丙氨酸的氨基保護(hù)、羧基活化,組氨酸羧基甲酯化,適當(dāng)條件二者反應(yīng),脫掉保護(hù)基;第三類:β-丙氨酸前體,適當(dāng)條件與組氨酸反應(yīng),基團(tuán)轉(zhuǎn)變成肌肽。前兩類合成有些步驟比較簡(jiǎn)短,但其成本很高,且也不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。第三類合成方法可以把β-丙氨酸做成成本相對(duì)低的前體再與組氨酸縮合反應(yīng),其操作簡(jiǎn)單,原料也易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)[4]。

        鐘光祥等人[5]采用第三類合成方法,其研究的合成路線簡(jiǎn)單、原料成本低、且有利于環(huán)保,產(chǎn)物收率較高。其制備工藝如下:

        1.2 丙氨酰-谷氨酰胺(Ala-Gin)

        丙氨酰-谷氨酰胺(CAS:39537-23-0)是由丙氨酸和谷氨酸組成的二肽化合物,它的主要作用是作為谷氨酰胺(Gln)前體,為機(jī)體提供Gln。因?yàn)镚ln是腸道必需氨基酸,腸粘膜細(xì)胞氧化的重要燃料,如果腸粘膜缺乏Gln將嚴(yán)重?fù)p傷腸屏障功能,引發(fā)創(chuàng)傷性休克及化療應(yīng)激時(shí)的加重?fù)p害,導(dǎo)致腸粘膜萎縮、腸道細(xì)菌移位,甚至促發(fā)膿毒癥和多器官功能不全[6]。然而,Gln性質(zhì)不穩(wěn)定,不能耐高溫消毒,因此一般無(wú)法加工成Gln制劑而應(yīng)用。但Ala-Gln作為Gln代謝前體,溶解度高,性質(zhì)較Gln穩(wěn)定,能耐受熱滅菌,在體內(nèi)數(shù)分鐘即分解出Gln,能部分補(bǔ)償腸道所需Gln,是Gln的理想替代物[7]。

        十幾年來(lái)的研究表明:Ala-GIn在創(chuàng)傷、感染、危重患者、免疫調(diào)節(jié)、骨髓移植、肝移植,小腸移植等多種疾病的治療中證實(shí)了其功能[8-10]。另外它還可配合5-氟尿嘧啶等藥物進(jìn)行使用[11]。趙玉芬院士研究組對(duì)其做了詳細(xì)的研究,申請(qǐng)了新藥證書,并完成了產(chǎn)品的中試生產(chǎn)[12]。

        定 理 當(dāng)0<η>η

        張錫芬[13]的研究合成路線是非常典型的,該工藝路線簡(jiǎn)單,成本低,單步收率高達(dá)94.7%,光學(xué)純度為99.8%。其制備工藝如下:

        1.3 阿斯巴甜(AMP)及紐甜(NTM)

        阿斯巴甜(L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯,CAS:22839-47-0)于1965年被偶然發(fā)現(xiàn)具有甜味之后,從此就揭開了二肽甜味劑的研究序幕。此后,研究人員們就以阿斯巴甜為模型,研究了1000多種與之相關(guān)的二肽及二肽衍生物,以期獲得效果更好的甜味劑[14]。包括以后由法國(guó)學(xué)者研究合成的紐甜(N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天門冬氨酰]-L-苯丙氨酸-1-甲酯,CAS:165450-17-9),其甜度大約是蔗糖的7000~13000倍,是阿斯巴甜的30~60倍。

        NTM的穩(wěn)定性優(yōu)于阿斯巴甜,使用成本也大大低于阿斯巴甜。NTM是迄今為止世界上最甜的合成甜味劑,也是世界上最安全、口味最接近蔗糖的甜味劑,問世以來(lái)深受世界食品界的關(guān)注,其效果相當(dāng)顯著,并應(yīng)用于很多方面[15]。

        由于二肽甜味劑具有其獨(dú)特的特點(diǎn),如穩(wěn)定性好、運(yùn)用范圍廣等,在市場(chǎng)上占據(jù)著相當(dāng)大的份額。以此為啟發(fā),我們可以從阿斯巴甜衍生物出發(fā),對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行剖析,以期開發(fā)出更高效的甜味劑。

        Frederic等人[16]的AMP合成路線是先分別對(duì)羧基、氨基進(jìn)行保護(hù),再縮合,最后脫保護(hù)而得到。該發(fā)明克服了前人技術(shù)中的不足,其總收率為40%。其制備工藝如下:

        1.4 N-乙酰天門冬氨酰-谷氨酸(NAAG)

        N-乙酰天門冬氨酰-谷氨酸 (CAS:3106-85-2)是哺乳動(dòng)物腦組織內(nèi)一種含量很高、且分布特異的神經(jīng)二肽,具有重要的生理學(xué)和藥學(xué)價(jià)值。近年來(lái),隨著對(duì)神經(jīng)肽的深入研究,發(fā)現(xiàn):NAAG可被N-乙?;摩?連接的酸性二肽酶 (NAALAD)分解得到N-乙酰天門冬氨酸和L-谷氨酸[17];其在下丘腦中含有的量低于中腦、腦橋和脊髓,可存在于腦內(nèi)某些感覺和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中,在興奮性神經(jīng)傳遞過程中起神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)的功能;在視覺和嗅覺系統(tǒng)中存在較多NAAG反應(yīng)細(xì)胞和纖維;在治療阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、精神分裂癥等疾病上有一定的藥學(xué)作用,同時(shí)可以有效促進(jìn)腦功能恢復(fù)[18],在治療視神經(jīng)炎及視神經(jīng)萎縮方面也有一定的作用[19]。NAAG其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究,以便早日實(shí)際應(yīng)用于醫(yī)藥、保健等領(lǐng)域。

        鄭嵐等人[20]的研究合成路線步驟簡(jiǎn)單,但其部分原料昂貴和對(duì)環(huán)保不利,為了工業(yè)化生產(chǎn),我們還需做大量的研究。其制備工藝如下:

        2 三肽

        2.1 精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽(RGD)

        精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽(CAS:99896-85-2)是由精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)3個(gè)氨基酸組成的序列肽,是近幾年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有高生物活性的短肽序列之一。RGD最早由Yamada等在纖維連接蛋白中發(fā)現(xiàn)的。RGD序列肽能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制包括纖維連接蛋白在內(nèi)的各種粘附蛋白與血小板的結(jié)合,從而抑制了纖維連接蛋白與血小板的結(jié)合[21],因此在未來(lái)的臨床應(yīng)用中,具有較好的前景。研究還發(fā)現(xiàn)RGD序列肽在內(nèi)皮細(xì)胞的識(shí)別、抗血栓、抗血凝、抑制腫瘤、眼科診治、治療燒傷和皮膚潰瘍等方面具有重要的作用[22-23]。

        有關(guān)RGD的合成非常多,其路線也相當(dāng)成熟。Bader等人[24]最新研究的合成路線,該路線短,操作也簡(jiǎn)便,具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。其制備工藝如下:

        2.2 谷胱甘肽(GSH)

        谷胱甘肽(CAS:70-18-8)是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成,于 1888年法國(guó)科學(xué)家 Derey-Pailhade首先在酵母抽提物中發(fā)現(xiàn)。GSH是一種具有重要生理功能的天然活性肽。在機(jī)體中大量存在,而起主要作用的是還原型谷胱甘肽。

        它在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用相當(dāng)?shù)膹V泛,如有抗癌、解毒、保護(hù)肝臟,清除自由基等功能;同時(shí)它在食品工業(yè)方面也有相當(dāng)?shù)淖饔茫嚎勺鳛槭称诽砑觿?qiáng)化食品風(fēng)味和延長(zhǎng)貨架期,在酸奶中它能作為抗氧劑起穩(wěn)定質(zhì)量的作用等等[25]。另外,它對(duì)神經(jīng)元興奮性中毒也有緩解作用,也可以緩解惡性腫瘤患者化療所致的毒副反應(yīng)[26-27];可以作為治療白內(nèi)障及控制角膜和視網(wǎng)膜等眼部疾病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病脂肪肝等并發(fā)癥的藥物[28-29];它還可以減輕病毒性肝炎、肝炎肝硬化以及藥物性肝損傷癥狀[30];還具有抗艾滋病病毒的功效[31-32]。

        周佳棟等人[33]的研究合成工藝路線,該工藝原子經(jīng)濟(jì)性好,部分昂貴試劑可回收,其收率也高達(dá)87%。其制備工藝如下:

        2.3 酪絲亮肽(YSL)和酪絲纈肽(YSV)

        酪絲亮肽(CAS:138168-48-6)是由L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸組成的,是從動(dòng)物脾臟酶解提取物中分離得到的,是中國(guó)新近研發(fā)并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的三肽化合物。YSL經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯抗腫瘤作用,且安全性評(píng)價(jià)研究結(jié)果表明酪絲亮肽無(wú)明顯毒副作用[34]。不過其抗腫瘤作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

        酪絲纈肽(CAS:154039-16-4)對(duì)Lewis肺癌和人體肺癌A549有較好的療效[35],同時(shí)YSV可以對(duì)多藥、耐藥起到調(diào)節(jié)作用,其作用機(jī)制是:YSV能逆轉(zhuǎn)多藥、耐藥相關(guān)聯(lián)的,并與向下的多藥、耐藥基因,表達(dá)調(diào)控LRP和MRP1的基因,并可跨膜調(diào)控P-糖蛋白的活性[36]。它還對(duì)人肝癌裸鼠移植瘤基因表達(dá)譜有影響[37]。以上兩者的注射液已進(jìn)入臨床研究。

        2.4 囊素三肽(bursin,BS)

        囊素三肽最早1621年就被發(fā)現(xiàn)了,是從禽類的法氏囊中最先發(fā)現(xiàn)的一種活性三肽,化學(xué)構(gòu)成為L(zhǎng)-Lys-His-Gly-NH2,其組成比例1:0.9:1:0.8。近400年的研究發(fā)現(xiàn)它與免疫有著不可分的關(guān)系,并在抗腫瘤方面也有一定的功效,另外還有一定的體重增重效果。由于前兩種功效都是當(dāng)今迫切需求的,所以對(duì)囊素三肽的研究任重道遠(yuǎn)[38]。

        3 結(jié)束語(yǔ)

        目前,除了部分小肽本身有其醫(yī)藥、食品等功效外,其他小肽也可作為一些藥物的修飾結(jié)構(gòu),從而可以減小毒副作用,提高藥物吸收和藥效利用率[39]。

        雖然活性小肽具有多種生物活性,且高效、安全,但由于純品功能性短肽的生產(chǎn)成本過高,無(wú)法廣泛地應(yīng)用到食品及醫(yī)藥領(lǐng)域中,因此通過化學(xué)合成和生物轉(zhuǎn)化等手段開發(fā)出新的、高效的產(chǎn)品路線已經(jīng)勢(shì)在必行。

        總之,活性小肽是一類非常奇特的物質(zhì),期待我們共同努力去開發(fā)利用它。

        致謝

        本項(xiàng)目得到了浙江省科技廳的資助(2007C21156),在此深表感謝!

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        Advance of Study on Small Peptide with Biological Activity

        LI Meng,JIANG Xiu-mei,ZHONG Guang-xiang
        (College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310032,China)

        Small biological peptide is a class of proteins with good biological activity and higher utilization. This paper summarizes the source,function and typical synthetic route of some small peptide with obvious biological activity.

        small peptide;functional;synthesis;research progress

        1006-4184(2010)11-0008-05

        2010-09-25

        浙江省科技攻廳資助項(xiàng)目(2007C21156)

        李蒙(1985-),男,湖北秭歸人,碩士研究生,專業(yè)方向:化學(xué)制藥。

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