陳純純 孔黎春 朱鋼國(guó)

（浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004）

鈀催化的2-苯基-N-對(duì)甲苯磺?；?4-乙烯基惡唑烷的合成

陳純純 孔黎春 朱鋼國(guó)

（浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004）

報(bào)道了一個(gè)鈀催化的1,4-丁烯二醇衍生物和亞胺的偶聯(lián)反應(yīng)立體選擇性地制備順式-2-苯基-N-對(duì)甲苯磺?；?4-乙烯基惡唑烷的反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，我們以三步化學(xué)反應(yīng)和67%總收率合成了2-氨基-1-丁醇。

鈀;催化;1,3-惡唑烷;氨基醇

1,3-惡唑烷化合物是許多天然產(chǎn)物和具有生理活性的藥物分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。它在有機(jī)合成、手性輔助試劑、手性催化劑和配體、抗癌藥物中間體等方面有著廣泛的運(yùn)用[1]。因此，探索簡(jiǎn)單有效的1,3-惡唑烷化合物的合成方法具有重要意義。

一般而言，1,3-惡唑烷是通過(guò)氨基醇與羰基化合物反應(yīng)(path a)制得[2]，但是該方法對(duì)非天然的氨基醇衍生的1,3-惡唑烷則難以實(shí)現(xiàn)。除此之外，路易斯酸催化的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(path b)也是制備1, 3-惡唑烷常用方法[3]。最近，Yoon等人報(bào)道了一系列鐵或銅催化的烯烴的羥胺化反應(yīng)(path c)[4]，可以有效的制備1,3-惡唑烷，遺憾的是選擇性有待提高。通過(guò)對(duì)1,3-惡唑烷化合物的反合成分析，我們認(rèn)為：1,3-惡唑烷化合物有可能通過(guò)亞胺和烯丙基鈀中間體反應(yīng)制得(path d)，于是，本文從1,4-丁烯二醇衍生物和亞胺出發(fā)，對(duì)這一1,3-惡唑烷化合物的合成方法進(jìn)行了研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料

原料1以順-1,4-丁烯二醇為初始原料，以三乙胺做堿，通過(guò)與氯甲酸乙酯在二氯甲烷中室溫反應(yīng)過(guò)夜制得；原料2a以苯甲醛為初始原料，在催化量的對(duì)甲苯磺酸存在下與對(duì)甲苯磺酰胺在甲苯中回流制得；原料2b以苯甲醛為初始原料，與氨基甲酸叔丁酯和苯亞磺酸鈉反應(yīng)制得；具體反應(yīng)條件如圖2。其中，氯甲酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷、苯甲醛、對(duì)甲苯磺酸、氨基甲酸叔丁酯、對(duì)甲苯磺酰胺和苯亞磺酸鈉皆為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

集熱式磁力攪拌器（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司），Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀，Nicolet 670型紅外光譜儀。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 2-苯基-N-對(duì)甲苯磺?；?4-乙烯基惡唑烷的制備

在20 mL干燥的反應(yīng)管中相繼加入化合物1 (480 mg,3.0 mmol),2a(650 mg,2.5 mmol)，Pd(dba)2 (71 mg,0.13 mmol)和dppe(100mg,0.25 mmol)。抽真空換氮?dú)馊魏螅尤?0 mL干燥的四氫呋喃。加熱到50℃反應(yīng)5 h，停止加熱，濃縮，柱層析硅膠分離（乙酸乙酯/石油醚＝1:5）得無(wú)色液體861 mg，產(chǎn)率87%，cis/trans:>98/2，X-ray分析確定產(chǎn)物為順式。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 2.44(s,3H),3.62(t,J= 6.4 Hz,1H),3.91(t,J=7.2 Hz,1H),4.29(q,J=4.0 Hz, 1H),5.16 (d,J=10.0 Hz,1H),5.29 (d,J=16.8 Hz, 1H),5.72(ddd,J=16.8,10.0,7.2 Hz,1H),6.24(s,1H), 7.38~7.31 (m,5H),7.54 (d,J=6.0 Hz,2H),7.72(d, J=8.0 Hz,2H);13C NMR (CDCl3,100 MHz):δ 21.4, 61.5,70.2,91.8,118.2,126.8(2C),127.7(2C),128.1 (2C),128.6,129.7 (2C),134.3,135.4,137.9,144.0; IR(neat,cm-1):3126,1720,1673,1617,1597,1375, 1345,940;MS(EI,m/z):328(M-H)+.

1.3.2 2-氨基-1-丁醇的合成

合成路線如圖3： 1.3.2.1 2-苯基－N-叔丁基碳酸酯-4-乙烯基惡唑烷(3b)的合成(同上)。

1.3.2.2 N-叔丁基碳酸酯-2-氨基-1-丁醇(4)的合成

在10 mL干燥的反應(yīng)管中相繼加入3b(290 mg, 1.0 mmol)，10 mg林德勒催化劑和4 mL無(wú)水甲醇。在氫氣氛下室溫反應(yīng)2 h后，反應(yīng)液過(guò)濾得到惡唑烷開(kāi)環(huán)產(chǎn)物178 mg無(wú)色液體4，產(chǎn)率95%.1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 0.94 (t,J=7.6 Hz,3H),1.52~1.24 (m,10H),1.59~1.52 (m,1H),1.82 (s,1H),2.62(s, 1H),3.54(d,J=7.2Hz,2H),3.66(d,J=7.2Hz,1H),4. 65(s,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz):δ 10.2,24.2, 28.1 (3C),53.7,64.2,78.9,156.3;IR (neat,cm-1): 3345,2960,2925,1351,1098,1029.

1.3.2.3 2-氨基-1-丁醇(5)的合成。

在20 mL干燥的反應(yīng)管中相繼加入4(152 mg, 0.8 mmol)和1,4-二氧六烷5 mL，三氟醋酸(0.6 mL, 8.0 mmol)。在80℃反應(yīng)過(guò)夜后，加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離得60 mg 2-氨基-1-丁醇，產(chǎn)率:82%。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 0.84(t,J=7.6 Hz,3H),1.22~ 1.14(m,1H),1.38~1.31(m,1H),2.66~2.60(m,1H), 3.20~3.15(m,1H),3.48~3.45(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz):δ 10.3,26.7,54.2,65.9.IR(neat, cm-1):3348,3278,2962,2879,1054.

2 結(jié)果與討論

2.1 鈀催化劑的影響

首先，我們以1,4-丁烯二醇衍生物1和亞胺2a對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了研究。我們知道，不同催化劑或前體的使用會(huì)明顯的影響鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率，于是，我們考察了幾種常見(jiàn)的鈀催化劑。其中，以5 mol%的二（亞芐基丙酮）鈀[Pd(dba)2]為催化劑，結(jié)果最好，反應(yīng)以69%的產(chǎn)率順利地得到了1,3-惡唑啉產(chǎn)物3a（順?lè)幢壤秊?7:63）。

2.2 膦配體的影響

配體在鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)中起著非常關(guān)鍵的作用，我們以Pd(dba)2為催化劑考察了各種配體對(duì)這一反應(yīng)的影響。在所嘗試的配體中，三環(huán)己基膦作為配體，該反應(yīng)完全不能發(fā)生。三鄰甲苯基膦則顯示了較低的反應(yīng)活性，僅以21%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。與此相對(duì)應(yīng)的是，采用5 mol%的Pd(dba)2和 10 mol%的1,2-雙二苯基膦乙烷 (dppe)為催化體系，產(chǎn)率得到了明顯的提高，以87%的產(chǎn)率得到3a，更為重要的是，反應(yīng)專(zhuān)一地得到順式產(chǎn)物。產(chǎn)物的立體化學(xué)通過(guò)其單晶衍生分析得到確認(rèn)。其它的雙膦配體，例如dppb,dppf,和DPEphos,雖然都能得到良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率，但是產(chǎn)物的選擇性略有下降。

2.3 溶劑的影響

反應(yīng)溶劑對(duì)縮短反應(yīng)時(shí)間，改善反應(yīng)選擇性等方面有著關(guān)鍵作用。于是，我們檢查了一些常見(jiàn)的反應(yīng)溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響。雖然四氫呋喃和甲苯都能得到優(yōu)秀的產(chǎn)率，但是只有四氫呋喃同時(shí)給出了專(zhuān)一的順?lè)催x擇性。

2.4 鈀催化的1,3-惡唑烷制備方法的運(yùn)用—2-氨基-1-丁醇的合成

這一方法的合成有用性在2-氨基-1-丁醇的合成上得到了明顯的體現(xiàn)。2-氨基-1-丁醇是合成抗乳腺癌藥物－乙胺丁醇的關(guān)鍵中間體，它的合成對(duì)發(fā)展新一代的乙胺丁醇的合成工藝意義很大[5]。研究發(fā)現(xiàn)，鈀催化的1,4-丁烯二醇衍生物1和亞胺化合物2b能夠順利地以86%的產(chǎn)率得到2-苯基－N-叔丁基碳酸酯-4-乙烯基惡唑烷(3b)。接著，鈀/碳催化還原反應(yīng)以95%的產(chǎn)率得到了N-叔丁基碳酸酯-2-氨基-1-丁醇(4)，最后，三氟醋酸存在下叔丁基碳酸酯脫保護(hù)以82%的產(chǎn)率得到了2-氨基-1-丁醇。因此，我們以3步67%的總產(chǎn)率完成了2-氨基-1-丁醇的合成。

3 結(jié)論

本研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)鈀催化的1,4-丁烯二醇衍生物和亞胺的偶聯(lián)反應(yīng)立體選擇性地合成1,3-惡唑烷化合物的方法。這一方法的實(shí)現(xiàn)為1,2-氨基醇的合成提供了有效方法，其合成有用性在2-氨基-1-丁醇為代表的氨基醇化合物的合成得到了明顯的體現(xiàn)。我們目前進(jìn)一步的工作是進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)研究，探索合成手性氨基醇合成的新方法。

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A Palladium-Catalyzed Protocol for the Synthesis of 2-phenyl-3-tosyl-4-Vinyloxazolidine

CHEN Chun-chun,KONG Li-chun,ZHU Gang-guo
(College of Chemistry and Life Science,Zhejiang Normal University,Jinhua,Zhejiang 321004,China)

By the coupling reaction of palladium-catalyzed 2-butene-1,4-diol derivatives and imine,the stereoselective synthesis of cis-2-phenyl-3-tosyl-4-vinyloxazolidine has been achieved.In addition,2-amino-1-butanol is synthesized with the total yield of 67%through a three-step chemical reaction.

palladium-catalyzed;1,3-oxazolidines;amino alcohols

1006-4184（2010）11-0013-04

2010-09-19

浙江省錢(qián)江人才計(jì)劃項(xiàng)目（2010R10016），浙江省2009年大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目

孔黎春（1979-）,男，浙江磐安人，碩士，工程師，主要從事有機(jī)合成及分析。