郭增軍,譚 林,徐 穎,吳 楠

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,西安 710061

鞣花酸類化合物在植物界的分布及其生物活性

郭增軍＊,譚 林,徐 穎,吳 楠

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,西安 710061

本文綜述了自然存在的鞣花酸類化合物的種類及其在植物界的分布,并對其生物活性進行了概述,為進一步開發(fā)利用鞣花酸類化合物打下基礎(chǔ)。目前發(fā)現(xiàn)自然界存在的鞣花酸類化合物約有 17種,主要分布于大戟科中的大戟屬和葉下珠屬、薔薇科中的懸鉤子屬、委陵菜屬和草莓屬,在珙桐科、使君子科、石榴科和桃金娘科等科屬中均有分布,為自然界分布較為廣泛的一類化學(xué)成分。鞣花酸類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗菌及增強免疫作用等多種生物活性。

鞣花酸類物質(zhì);自然界分布;生物活性

鞣花酸 (2,3,7,8-tetrahydroxy benzopyrano[5,4, 3-cde]benzopyran-5,10-dione,ellagic acid)是廣泛存在于各種具有軟果或堅果的植物組織中的一種天然多酚成分,為沒食子酸的二聚衍生物,是一種多酚二內(nèi)酯,在自然界以游離的形式或縮合形式 (如鞣花單寧,苷等)存在,分子式為 C14H6O8,鞣花酸的衍生物常見的取代位置是 3-,4-,3′-和 4′-上的-OH,而 5′-也可能被取代,見圖 1。鞣花酸類化合物主要存在于熱帶水果中,如紅莓、石榴、草莓、胡桃和越橘等,具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌和抗病毒等作用。

圖 1 鞣花酸類物質(zhì)母核結(jié)構(gòu)Fig.1 Parent structure of ellagic acids

1 鞣花酸類化合物的種類及在植物界的分布

從天然植物中所分離得到的鞣花酸類物質(zhì)主要有以下種類:

鞣花酸 ellagic acid(1),3-甲氧基鞣花酸 3-O-methyl-ellagic acid(2),4-甲氧基鞣花酸 4-O-methylellagic acid(3),3,3′-二甲氧基鞣花酸 3,3′-di-O-methyl-ellagic acid(4),4,4′-二甲氧基鞣花酸 4,4′-di-O-methyl-ellagic acid(5),3,4′-二甲氧基鞣花酸3,4′-di-O-methyl-ellagic acid(6),3,3′,4-三甲氧基鞣花酸 3,3′,4-tri-O-methyl-ellagic acid(7),3,4,4′-三甲氧基鞣花酸 3,4,4′-tri-O-methyl-ellagic acid (8),3,4-亞甲二氧基鞣花酸 3,4-methylenedioxy-ellagic acid(9),3,4-亞甲二氧基-3′-甲氧基鞣花酸 3, 4-methylenedioxy-3′-O-methyl-ellagic acid(10),3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基鞣花酸 3,4-methylenedioxy-3′,4′-di-O-methyl-ellagic acid(11),3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基-5′-羥基鞣花酸 3,4-methylenedioxy-3′, 4′-di-O-methyl-5′-hydroxyl-ellagic acid (12),3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基-5′-甲氧基鞣花酸 3,4-methylenedioxy-3′,4′-di-O-methyl-5′-methyloxy-ellagic acid(13),3,3′,4,4′-四甲氧基鞣花酸3,3′,4,4′-tetra-O-methyl-ellagic acid(14),3,3′,4, 4′-四甲氧基 5′-甲氧基鞣花酸 3,3′,4,4′-tetra-O-methyl-5′-methyloxy-ellagic acid(15),eschweilenol A也叫,rubuphenol,3-O-(2″,3″,4″-tri-hydroxyl-benzene)-ellagic acid(16),3,4-di-O-(1″,2″)-(3″,4″, 5″-tri-hydroxyl-benzene)-ellagic acid(17)等。

以上化合物的結(jié)構(gòu)取代情況及主要參考文獻見表1。

以上鞣花酸類物質(zhì)廣泛分布于不同種屬的植物 中,它們在植物中的具體分布見表 2。

表 2 鞣花酸類化合物在植物中的分布Table 2 Distribution of ellagic acids in plants

由上表可以看出,鞣花酸類物質(zhì)主要分布于大戟科和薔薇科,在珙桐科、使君子科、石榴科和桃金娘科等也有分布,并且集中在大戟科的大戟屬和葉下珠屬中,以及薔薇科的懸鉤子屬、委陵菜屬和草莓屬中。鞣花酸在植物中的分布最廣,3,3′-二甲氧基鞣花酸和 3,3′,4-三甲氧基鞣花酸的分布也比較廣, 3,4-亞甲二氧基鞣花酸、3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基鞣花酸、3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基-5′-羥基鞣花酸、3,4-亞甲二氧基-3′,4′-二甲氧基-5′-甲氧基鞣花酸、3,3′,4,4′-四甲氧基鞣花酸、3,3′,4,4′-四甲氧基 5′-甲氧基鞣花酸分布較少,文獻僅報道存在于喜樹中,4,4′-二甲氧基鞣花酸只存在于 Elaeocarpusmastersii中。eschweilenolA存在于粗葉懸鉤子 Rubus alceaefolius和 Eschweilera coriacea中,EschweilenolB存在于 Eschweilera coriacea中。

2 鞣花酸類化合物的生物活性

2.1 抗腫瘤活性

腫瘤的發(fā)生是一個復(fù)雜漫長的過程,而最初是由致癌物引發(fā)的,許多實驗都表明鞣花酸具有抗腫瘤和抗突變作用,小鼠和人組織體外和體內(nèi)實驗表明鞣花酸對多種腫瘤都有很好的抑制作用,特別是對結(jié)腸癌、食道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌和皮膚癌效果十分顯著。此外,鞣花酸也有抑制腫瘤細胞增殖、阻斷生長因子信號傳導(dǎo)途徑、誘導(dǎo)凋亡、抑制 NF-κB, AP-1和 JAK-STAT激活途徑、抑制血管生成、抑制抗凋亡蛋白的表達和抑制環(huán)氧化酶-2的活性。WendyA.Smith等 (1998)[47]發(fā)現(xiàn)鞣花酸對乳腺癌有很強的抑制作用,結(jié)果顯示,通過鞣花酸干擾, 150μM的葉綠酸,芐基異氰酸酯,奧替普拉,金雀異黃素能使DBP(肽酸二丁酯)–DNA加合物(adduction)降低 75%以上,因此鞣花酸可能通過與酶無關(guān)的途徑抑制DBP-DNA加合。

鞣花酸可能的抗癌機理包括以下四種:①抑制致癌劑的代謝活性:鞣花酸可以抑制多環(huán)芳香類化合物如苯并吡喃,亞硝基化合物如N-亞硝基芐基甲胺和黃曲霉素B1轉(zhuǎn)換成誘導(dǎo)基因的物質(zhì)。②解除致癌物的毒性:通過動物實驗,鞣花酸可以通過刺激體內(nèi)一些酶的活性比如 GST而解除某些致癌劑如苯并芘的毒性。③清除致癌物:鞣花酸可以與致癌劑的活性代謝物結(jié)合形成無害的化合物,從而使得致癌劑不能與細胞DNA結(jié)合。④占據(jù)DNA上可能與其它致癌物或其代謝物反應(yīng)的位點鞣花酸通過與鳥嘌呤O6位置的反應(yīng)可以阻止它的甲基化。從而抑制N-甲基N-亞硝基脲和鮭鯨DNA結(jié)合。

2.2 抗病毒活性

鞣花酸和一些鞣花單寧顯示對人類 H IV、HBV、小鼠皰疹病毒、鳥的成髓細胞瘤的逆轉(zhuǎn)錄病毒都有抑制作用。Euu Hwa Kang等(2006)[48]用 C57ML/6小鼠即在金屬離子誘導(dǎo)作用下產(chǎn)生的 HBeAg轉(zhuǎn)基因小鼠(HBeAg-Tg)實驗發(fā)現(xiàn)在 T-淋巴細胞和B-淋巴細胞水平上對 HBeAg有耐受性,在體內(nèi)和體外都不產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,只產(chǎn)生了微量的細胞因子 (IF-4和γ-IFN),減小了細胞毒性 T-淋巴細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。當(dāng)用鞣花酸以 5 mg/kg體重的量灌喂小鼠,能有效地阻止由 HBeAg引起的免疫耐受性。

2.3 抗氧化活性

鞣花酸中含有許多酚羥基,它們?nèi)菀妆谎趸?因此它可以保護其他物質(zhì)免被氧化。在哺乳動物中,鞣花酸類化合物對線粒體和微粒體中的脂質(zhì)體過氧化有很好的抑制作用。因此利用鞣花酸的抗氧化活性,它可以有效地抑制由絲裂霉素和過氧化氫引起的人體細胞損傷,還能抑制多種致癌劑如多環(huán)芳香類化合物的形成,因此它廣泛被用于食品和醫(yī)藥領(lǐng)域。

Anup Sricastava等[49]研究表明,鞣花酸對 DPPH自由基有很好的清除作用,并且呈現(xiàn)濃度依賴關(guān)系,從 IC50值來判斷,它的自由基清除活性與槲皮素相當(dāng),比叔丁對甲氧酚強。同時清除超氧自由基的 I C50值也表明鞣花酸對超氧自由基的清除活性的也比槲皮素高,而叔丁對甲氧酚沒有超氧自由基清除活性。鞣花酸也還是一種優(yōu)良的羥基自由基和氧化亞氮清除劑。此外,鞣花酸對微粒體脂質(zhì)過氧化的抑制活性比槲皮素和叔丁對甲氧酚都高得多,它與金屬離子的螯合活性也呈濃度依賴關(guān)系?？傊坊ㄋ岜憩F(xiàn)出良好的抗氧化活性,其抗氧化活性與槲皮素和叔丁對甲氧酚相當(dāng)或者更高。

2.4 抗菌活性

鞣花酸對不同種類的細菌對有很強的抑制活性,它可以保護傷口免受入侵細菌的感染,也可抑制潰瘍。B.Thiem等[50]研究了鞣花酸的抗菌活性,實驗結(jié)果表明鞣花酸具有中等抗菌活性。

2.5 增強免疫活性

鞣花酸是一種天然多酚,可以在體外保護小鼠外周血淋巴細胞免受細胞和DNA損傷。Adluri Ram Sudheer等[51]研究了它對尼古丁誘導(dǎo)的小鼠外周血淋巴細胞的保護作用,實驗結(jié)果表明在尼古丁對照組中用鞣花酸處理后脂質(zhì)過氧化指數(shù)、DNA損傷程度、核小體數(shù)量都有顯著的提高,而尼古丁對照組不具有抗氧化活性,用鞣花酸處理后又可以使其恢復(fù)抗氧化活性,其抗尼古丁活性與 NAC(N-乙?；肴樘?相當(dāng),鞣花酸和 NAC在它們的有效劑量范圍內(nèi)對正常淋巴細胞不產(chǎn)生任何損傷。以上結(jié)果表明鞣花酸今后可以被開發(fā)成尼古丁誘導(dǎo)的基因毒性調(diào)節(jié)藥物。

2.6 抗增殖活性

Jack N.Losso等[52]通過研究了鞣花酸對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的抗增殖活性,結(jié)果表明,用鞣花酸處理正常孵育的細胞后,ATP生物發(fā)光強度增強了約18%～21%。相反,濃度為 1～100μmol/L的鞣花酸在重建的細胞外基質(zhì)中能抑制 HUVEC管的形成和增殖,同時它也顯示了對結(jié)腸癌,乳腺癌和前列腺癌細胞株的抗增殖作用。

2.7 DNA損傷活性

Ya-ming Xu等[53]研究了鞣花酸類化合物的DNA損傷活性,利用來源于 RAD53基因條件表達誘導(dǎo)的修復(fù)缺陷酵母菌來尋找能破壞DNA的天然產(chǎn)物。實驗結(jié)果表明,從多種植物包括 Alangium javanicum,Anisophyllea apetala,Crypteronia paniculata, Mouririi sp.and Scholtzia parviflora中分離得到的四種鞣花酸衍生物 3,3′-d imethyl-4′-O-β-D-glucopyranosyl ellagic acid,3,3′,4-tr imethyl-4′-O-β-D-glucopyranosyl ellagic acid,3′-methyl-3,4-O,O-methylidene ellagic acid and 3′-methyl-3,4-O,O-methylidene-4′-O-β-D-glucopyranosyl ellagic acid都被證明具有 DNA破壞活性,盡管分離出來的任何一種單體化合物在體外都沒有介導(dǎo)DNA雙鏈打開作用,但它們都有潛在抑制 RAD52缺陷型酵母菌的生長。

1 Xiang GQ(向桂瓊),Lu FS(盧馥蓀).J Integrative Plant B iology(植物學(xué)報,英文版),1989,31:540-543.

2 Lin J(林佳),Li Y(李琰),Xu LZ(徐麗珍).Central South Phar m acy(中南藥學(xué)),2005,3(2):70-72.

3 Liu RH(柳潤輝),et al.Chin Tradit Herb D rugs(中草藥), 2001,32(2):107-108.

4 ZhangLZ(張?zhí)m珍),et al.China J Chin M atM ed(中國中藥雜志),2003,28:940-943.

5 Liu RH(柳潤輝),et al.J China Phar m Univ(中國藥科大學(xué)學(xué)報),2002,33:370-373.

6 ZhangLZ(張?zhí)m珍),et al.China J Chin M atM ed(中國中藥雜志),2000,25:615-617.

7 Seeram NP,et al.Food Chem istry,2006,97(1):1-11.

8 Maeaettae-Riihinen KR,et al.J Agric Food Chem istry,2004, 52:6178-6187.

9 Zhao QC(趙慶春).Shenyang:Shenyang Pharmaceutical U-niversity,PhD.2001.

10 Choi Yong-Hwa,et al.Saengyak Hakhoechi,1998,29(2): 79-85.

11 Xie YH(謝一輝),et al.J Chin M ed M at(中藥材),2005, 28(2):99-100.

12 LiLB(李琳波),et al.Chin Tradit Herb D rugs(中草藥), 2000,31(2):92.

13 Yang XF(楊小鳳),et al.Acta Phar m aceutica Sinica(藥學(xué)學(xué)報),1999,34:457-462.

14 Yan J(閆靜),Yang XW(楊秀偉).China J Chin M atM ed(中國中藥雜志),2005,30:1923-1926.

15 Li RJ(李人久),et al.China J Chin M atM ed(中國中藥雜志),1999,24:479-482.

16 Dai Z(戴忠).Beijing:Beijing University of Chinese Medicine,PhD.2005.

17 Du YH(杜玉虹).Shenyang:Shenyang Pharmaceutical University,2003.

18 Matthew S,et al.Natural Product Research,PartA:Structure and Synthesis,2007,21(1):83-88.

19 Govindarajan R,et al.B iological&Phar m aceutical Bulletin, 2004,27:1266-1269.

20 Brookes KB,et al.South African Journal of Chem istry,1999, 52(4):127-132.

21 Tanaka T,et al.Phytochem istry,1998,47:851-854.

22 Pakulski G,Budzianowski J.Phytochem istry,1996,41:775-778.

23 Fodorea CS,et al.I,2005,109(1):174-178.

24 Sadhu Samir Kumar,et al.Journal of Ethnophar macology, 2006,108:371-378.

25 Yean-Yean Soong,et al.Food Chem istry,2006,97:524-530.

26 Shi XH(石心紅),et al.China J Chin M atM ed(中國中藥雜志),2006,31:1503-1506.

27 Yan XH(嚴小紅),Guo Y W(郭躍偉).Chin Tradit Herb D rugs(中草藥),2004,35(2):125-127.

28 LiD(李端).Beijing:China AgriculturalUniversity(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)),Master.2005.

29 Khallouki F,et al.Food and Chem ical Toxicology,2007,45: 472-485.

30 Guo QM,Yang XW.Phar m azie,2005,60:708-710.

31 Elkhateeb A,et al.Phytochem istry,2005,66:2577-2580.

32 Ueda H,et al.Phytomedicine,2004,11:652-656.

33 Asami Y,et al.Journal of Natural Products,2003,66:729-731.

34 Ito A,et al.Phytochem istry,2002,61:171-174.

35 Liu D,et al.Chin Tradit Herb D rugs,2003,34(1):4-6.

36 Xue PF,et al.B iochem ical System atics and Ecology,2005, 33:725-728.

37 Sheng XF(盛習(xí)鋒),et al.Nat Prod ResDev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā)),2005,17:743-745.

38 Lian Z(連珠),et al.J Chin M ed M at(中藥材),2003,26 (1):23-24.

39 Atta UR,et al.Planta M edica,2001,67:335-339.

40 Tanaka N,et al.Journal of Agricultural and Food Chem istry, 2003,51:5906-5910.

41 Zhou G W,et al.Zhongcaoyao,2002,33:589-591.

42 Wang RF,et al.Punica granatum.Fitoterapia,2006,77:534-537.

43 Qi SH(漆淑華),et al.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā)),2004,16:297-299.

44 Faruk MJ A.Journal of the Bangladesh Chem ical Society, 2002,15(1):73-78.

45 Chakravarty AK,et al.Indian Journal of Chem istry,Section B:O rganic Chem istry Including M edicinal Chem istry,1998, 37B:1316-1318.

46 Yang S W,et al.Journal of Natural Products,1998,61:901-906.

47 Wendy AS,et al.M utation Research/Genetic ToxicologyandEnvironmentalM utagenesis,1998,412:307-314.

48 Eun HK,et al.Antiviral Research,2006,72(2):100-106.

49 Anup SL,et al.Food Chem istry,2007,103:224-233.

50 Thiem B,Goslinska O.Fitoterapia,2004,75(1):93-95.

51 Adluri RS,et al.Toxicology,2007,230(1):11-21.

52 Jack N,et al.J Nutritional B iochem istry,2004,15:672-678.

53 Xu Y M,et al.B ioorganic&M edicinal Chem istry,2003,11: 1593-1596.

D istribution of Ellagic Acids in Plantae and Their Bioactivities

GUO Zeng-jun＊,TAN Lin,XU Ying,WU Nan
Faculty of Phar m acy of School of M edicine,Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061,China

This study reviewed the types of of the natural existence of ellagic acids and distribution in plantae and their bioactivities.It’s found that ellagic acids of nature existence boasted about 17 species,and these compoundswere mainly distributed in the Euphorbia and Phyllanthus of Euphorbiaceae,Rubus,Potentilla and Strawberry of Rosaceae;besides, theywere also distributed in Nyssaceae,Combretaceae,Punicaceae and Myrtaceae etc.It’s one of the most widely distributed constituents in plantae.Ellagic acids boast anti-tumor,antiviral,antioxidant,antibacterial and immunity-enhancing and other bioactivities.

Ellagic acids;distribution in plantae;bioactivities

R284;Q946

A

1001-6880(2010)03-0519-07

2009-03-18 接受日期:2009-04-27

＊通訊作者 Tel:86-29-82655133;E-mail:guozj@xjtu.edu.cn