趙永軍

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院,上海 200241)

運(yùn)動(dòng),活性氧與阿爾茨海默病

趙永軍

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院,上海 200241)

對近些年來關(guān)于 ROS在AD發(fā)生發(fā)展中的機(jī)理進(jìn)行分析,探討運(yùn)動(dòng)預(yù)防及延緩AD發(fā)生的機(jī)制;活性氧(reactive oxygen species,ROS)在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中的作用機(jī)理以及運(yùn)動(dòng)對活性氧誘導(dǎo)的阿爾茨海默病的影響。結(jié)果表明:AD的發(fā)生發(fā)展與活性氧密切相關(guān),活性氧參與AD病理性特征的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成,并且促進(jìn)神經(jīng)元死亡。運(yùn)動(dòng)作為干預(yù)條件可以有效地預(yù)防和延緩活性氧誘導(dǎo)的 AD癥?；钚匝鯇D的發(fā)生起重要作用,運(yùn)動(dòng)可預(yù)防和延緩AD的發(fā)生。

阿爾茨海默病;活性氧;氧化應(yīng)激;運(yùn)動(dòng)干預(yù)

阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD)是一種主要在老年期發(fā)生的以進(jìn)行性癡呆為主要特征的神經(jīng)元退行性變疾病,其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、記憶力衰退、性格和行為改變等[1]。AD的病理特征[2]主要表現(xiàn)為胞外β樣淀粉蛋白沉積,或者叫老年斑 (senile plaque,SP)[3]、胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié) (neurofibrillary tangle,NFT)[4]、神經(jīng)元死亡 (neuronal loss)[5]。由于 AD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜所以難以用一種假說作出解釋,其中自由基與氧化應(yīng)激學(xué)說越來越多的受到研究者的關(guān)注,活性氧 (reactive oxygen species,ROS)被認(rèn)為是 AD發(fā)生的一個(gè)重要因素,而且大量實(shí)驗(yàn)也證明抗氧化劑如維生素 E對AD的發(fā)病有保護(hù)和延緩進(jìn)程的作用。此外,因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)對于調(diào)節(jié)機(jī)體氧化與抗氧化穩(wěn)態(tài)具有重要作用,所以也勢必會(huì)參與調(diào)節(jié)AD的發(fā)生,預(yù)防及治療。本文試圖對自由基與 AD的關(guān)系加以綜述,并提出運(yùn)動(dòng)預(yù)防AD發(fā)生的可能機(jī)制。

1 ROS及其代謝

ROS指的是化學(xué)性質(zhì)比氧活潑的含氧活性物質(zhì)的統(tǒng)稱,包括氧自由基及其歧化產(chǎn)物。所有需氧有機(jī)體都能產(chǎn)生自由基,主要在線粒體[6]。正常情況下,原子在軌道或最外層各攜帶兩個(gè)電子,如果軌道上僅有一個(gè)電子,則這個(gè)電子被稱為 “不成對的”,任何有不成對電子的原子或分子被稱為自由基。正常情況下,氧自由基并不會(huì)引起機(jī)體的病理改變,因?yàn)闄C(jī)體有對抗自由基損傷的防御系統(tǒng)。細(xì)胞內(nèi)維持氧化還原平衡的抗氧化體系包括三類物質(zhì),一類是抗氧化酶如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等,第二類為小分子物質(zhì)如維生素 C、尿酸等,第三類為目前日益受到重視的巰基還原緩沖體系,主要包括谷胱甘肽 (glutathione, GSH)、硫氧還蛋白 (thioredoxin,Trx)及谷胱甘肽硫氧還蛋白 (glutaredoxin,Grx)等,它們對清除過多的活性氧,尤其是維持蛋白質(zhì)的還原狀態(tài)至關(guān)重要[7],能使自由基的產(chǎn)生和清除處于平衡。如果自由基的產(chǎn)生超出機(jī)體的清除能力,活性氧自由基增多,產(chǎn)生大量氧化分子,細(xì)胞活性被破壞,則出現(xiàn)所謂的氧化應(yīng)激 (oxygen stress),多余的自由基會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)糖代謝、脂代謝、蛋白質(zhì)代謝的紊亂,而且自由基會(huì)攻擊細(xì)胞膜以及細(xì)胞核造成核酸代謝紊亂從而使細(xì)胞變性誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死[8]。而AD的發(fā)生很可能就是自由基攻擊細(xì)胞造成細(xì)胞的死亡及凋亡。

2 ROS與AD

AD是一種隨增齡而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,而實(shí)驗(yàn)證明[8]ROS在老年化進(jìn)程中有重要的作用,隨著年齡的增長 ROS對機(jī)體的氧化損傷逐漸積累,即使健康個(gè)體這種氧化損傷也在不斷積累[9],那么ROS與AD的發(fā)生到底存在怎樣的關(guān)系呢?大量證據(jù)表明在AD患者大腦中 ROS明顯增加[8],其他一些學(xué)者也在 AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了過氧化亞硝酸鹽、糖基化終末產(chǎn)物,進(jìn)一步證明了氧化應(yīng)激與 AD病理改變直接相關(guān)。ROS可能參與了老年斑 、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡這三種特征性病理損害[10]。

2.1 ROS與老年斑

老年斑多為球狀 ,光鏡下斑塊的核心為球狀或星狀,是β-淀粉樣蛋白 (beta-amyloid peptide又名Aβ)在神經(jīng)軸突的聚集。其外是粒狀、梱束狀或無規(guī)則型棒狀的環(huán)形物,嗜銀染。Aβ是形成老年斑的主要成分,Aβ是由一種跨膜蛋白——淀粉樣蛋白前體(APP)經(jīng)過β-分泌酶途徑分解而來,有 Aβ1-40和Aβ1-42兩種,APP最終分泌出何種形式的Aβ取決于γ-分泌酶在 APP上的剪切位點(diǎn)。Pappolla MA et al[11]最早報(bào)道氧化作用可使 Aβ聚集于神經(jīng)軸突。非聚集的 Aβ對機(jī)體無損傷作用,但當(dāng)它形成聚集狀態(tài)后便具有神經(jīng)毒性和血管內(nèi)皮毒性,自由基可以促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)向β折疊的構(gòu)象,從而相互聚集形成纖維。Aβ的神經(jīng)毒性作用的機(jī)制目前尚不清楚,可能與其誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激作用有關(guān)。Aβ肽的碳端含有蛋氨酸殘基,是 Aβ神經(jīng)毒性的主要來源,它能形成氧活性族,促進(jìn)氧化反應(yīng)和過氧化物形成,而氧化產(chǎn)物一旦形成又能促使可溶性 Aβ形成不溶性Aβ,導(dǎo)致老年斑的形成[12]。有研究表明,即使沒有完全成熟的老年斑,只是可溶性的蛋白樣微聚體就足可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生。在 AD患者大腦中存在的氧化應(yīng)激主要包括脂質(zhì)過氧化作用升高、線粒體和細(xì)胞核DNA損傷增加、神經(jīng)胞膜損傷增加。

此外,老年斑塊周圍常有小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞沉積。Aβ能激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子,同時(shí)也直接誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā),生成大量的自由基[13],自由基的產(chǎn)生又進(jìn)一步加劇了Aβ的沉積,從而形成惡性循環(huán)最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞膜上有高級糖基化終末產(chǎn)物受體是Aβ的特異性受體,免疫組化發(fā)現(xiàn)AD腦中小膠質(zhì)細(xì)胞 RAGE表達(dá)增多,在 SP周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞這種趨勢尤其明顯。Aβ與 RAGE結(jié)合后,通過活化核因子NF-кB的轉(zhuǎn)錄觸發(fā)自由基的產(chǎn)生[14]。另外,Aβ還可星形膠質(zhì)細(xì)胞 (AC)表達(dá)的復(fù)合物如清道夫受體 SR和絲氨酸蛋白酶抑制劑酶等結(jié)合激活A(yù)C,激活A(yù)C具有吞噬功能,可吞噬并降解Aβ,激活A(yù)C可分泌細(xì)胞因子如 IL-1β、 IL-6、TNF-α、I

L-8、M IP-la、活性氧物質(zhì),這些物質(zhì)對神經(jīng)元有毒性作用,使神經(jīng)元凋亡并壞死。由此,一些研究者提出神經(jīng)元的損傷可能是由激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的產(chǎn)物如 ROS引起的,而不是由Aβ直接作用引起神經(jīng)元損傷[15]。另有研究表明,Aβ可能起到抗氧化劑的作用,如果這樣的話,那么對于易受氧化應(yīng)激損傷的大腦來說似乎是一種保護(hù)性機(jī)制[5]?？傊?Aβ與 ROS相互作用共同參與了 AD的發(fā)生和發(fā)展,究竟誰在先,目前尚無統(tǒng)一定論,筆者認(rèn)為,隨年齡增長體內(nèi)代謝發(fā)生紊亂導(dǎo)致 ROS產(chǎn)生,ROS促進(jìn)Aβ的形成,而Aβ通過與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步促使 ROS產(chǎn)生增多,形成惡性循環(huán),最終由Aβ的神經(jīng)毒性作用及其誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子對神經(jīng)元產(chǎn)生破壞作用,以及 ROS對神經(jīng)元的攻擊共同造成神經(jīng)元變性,并最終死亡,產(chǎn)生 AD癥狀。

2.2 ROS與神經(jīng)元纖維纏結(jié)

神經(jīng)原纖維纏結(jié)在神經(jīng)元細(xì)胞體以及軸突和樹突內(nèi)形成神經(jīng)原纖維包含體,神經(jīng)原纖維包含體內(nèi)的基本成分是雙螺旋狀或長度 15 nm的直的神經(jīng)原纖維。這些神經(jīng)原纖維由一大類蛋白質(zhì)構(gòu)成,包括相關(guān)微管蛋白、tau蛋白、泛素、中間細(xì)絲蛋白和聚糖類,其中最主要的成分是高度磷酸化的不溶性 tau蛋白。很早就有研究者證明硝基化的蛋白質(zhì)與 AD細(xì)胞內(nèi)的損傷過程關(guān)系密切,這就意味著組成神經(jīng)元纖維纏結(jié)的細(xì)胞骨架成分的一種異常的氧化修飾。而這種異常的氧化修飾很可能干擾了蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu),從而使其失去功能,這可能是細(xì)胞骨架成分轉(zhuǎn)化為神經(jīng)纖維纏結(jié)的關(guān)鍵步驟。近年來的研究表明氧化修飾在對于神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成有一定的作用,資料表明在神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成部位存在著蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物、羰基和脂質(zhì)過氧化物增加[16]。Nicolas[17]在 AD患者腦內(nèi),特別是在神經(jīng)纖維纏結(jié)中,發(fā)現(xiàn)了大量氧化應(yīng)激的標(biāo)記物如硫巴比土酸和丙二醛,說明 ROS可能通過影響神經(jīng)纖維纏結(jié)從而促進(jìn) AD的發(fā)生。堿基修飾產(chǎn)物 8羥基脫氧鳥苷(8-OH-dG)是 DNA的氧化損傷重要標(biāo)記物,8羥基鳥苷 (8-OH-G)則是 RNA氧化損傷的標(biāo)記物。在 AD疾病早期,神經(jīng)元未形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)時(shí)就可觀察到 8-OH-dG、8-OH-G含量增高。出現(xiàn)了NFT的神經(jīng)元內(nèi)的 8-OH-G水平較未出現(xiàn)NFT的細(xì)胞內(nèi)的水平低,這表明氧化應(yīng)激是 AD發(fā)病的早期事件[18],說明可能正是氧化應(yīng)激促進(jìn)了神經(jīng)纖維纏結(jié)的發(fā)生。Tau蛋白高度磷酸化造成的神經(jīng)纖維纏結(jié)與血紅素氧加酶 (heme oxygenase-1, HO-1)相關(guān),在沒有明顯神經(jīng)元纖維纏結(jié)的細(xì)胞中HO-l表現(xiàn)較強(qiáng)的免疫活性,而在有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的神經(jīng)元中 HO-l過度表達(dá)最為明顯[19],HO-1是血紅素 (促氧化劑)轉(zhuǎn)化為膽紅素 (抗氧化劑)的關(guān)鍵酶,表明在神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成過程中氧化應(yīng)激升高,但具體機(jī)制目前的研究尚不能解釋。脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的 Ca2+內(nèi)流,可使細(xì)胞骨架和膜不穩(wěn)定,引起的神經(jīng)元變性和軸突的膜紊亂,從而促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。

2.3 ROS與神經(jīng)元死亡

與對照組相比,AD患者中核酸氧化損傷標(biāo)志物 8-OH-dG含量的變化與神經(jīng)元大小呈相反的關(guān)系且神經(jīng)元大小與 AD所持續(xù)的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[5],表明神經(jīng)元大小與神經(jīng)元的氧化損傷與 AD的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。在AD的發(fā)展過程中神經(jīng)元大小顯著降低,在大腦內(nèi)氧化應(yīng)激逐漸積累使神經(jīng)元內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,從而造成神經(jīng)元萎縮及死亡[20]。腦組織由于GSH含量較低以及富含對自由基敏感的多不飽和脂肪酸,所以其最易收受到自由基的攻擊,AD伴有大量自由基生成,而腦組織清除自由基能力又不足,所以神經(jīng)元受到自由基損傷不可避免,自由基生成與清除之間的不平衡造成腦內(nèi)大量自由基堆積。自由基損傷生物膜,使膜磷脂酰絲氨酸暴露,導(dǎo)致細(xì)胞完整性喪失[21],攻擊細(xì)胞核造成核酸代謝紊亂,觸發(fā)DNA突變[8],損傷線粒體造成其通透性增加,細(xì)胞色素 C釋放,細(xì)胞色素 C氧化酶活性降低,氧化磷酸化障礙,使神經(jīng)元發(fā)生供能障礙[13],自由基與不飽和脂肪酸及膽固醇反應(yīng)促使脂質(zhì)過氧化,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 4-羥基-2-壬烯酸 (HNE)或丙二醛對胞膜直接修飾或與功能性、結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)起反應(yīng)造成氧化損傷,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性,壞死或凋亡。有學(xué)者提出自由基對線粒體的攻擊造成線粒體的改變存在一個(gè)閾值,當(dāng)線粒體的這種改變達(dá)到這一閾值時(shí)伴隨而來的就會(huì)發(fā)生 AD癥狀[22]。另有一些學(xué)者提出氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元變性與蛋白質(zhì)凋亡基因的活化有關(guān),Bcl-2蛋白存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜,是細(xì)胞凋亡的抑制因子,實(shí)驗(yàn)表明,Bcl-2對細(xì)胞的凋亡抑制作用是通過防止脂質(zhì)過氧化實(shí)現(xiàn)的,在神經(jīng)細(xì)胞中 Bcl-2高表達(dá)可降低細(xì)胞內(nèi)活性和脂質(zhì)過氧化物水平,從而抑制凋亡[23]。低濃度的自由基含量被證明是具有細(xì)胞信息傳遞、保持細(xì)胞聯(lián)絡(luò)的的功能,但隨著濃度增加自由基可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路激活,引起細(xì)胞的變性及死亡,但自由基這一由好轉(zhuǎn)壞的濃度界點(diǎn)還需進(jìn)一步研究 (見圖 1)。

圖1 ROS與AD病理特征的可能聯(lián)系(引自Ved Chauhan,2006,略作修改))

3 運(yùn)動(dòng)對ROS誘導(dǎo)的AD的預(yù)防及治療作用

傳統(tǒng)中治療 AD的方法集中于藥物療法和營養(yǎng)療法,然而最近在AD的治療方案中常常包含各種各樣的運(yùn)動(dòng)。這是因?yàn)橛性絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明運(yùn)動(dòng)可以通過多種機(jī)制抑制 AD的發(fā)生。其中運(yùn)動(dòng)通過影響自由基代謝預(yù)防 AD已得到大量實(shí)驗(yàn)證明。運(yùn)動(dòng)可以提高蛋白酶體活性,蛋白酶體可以調(diào)節(jié) APP的蛋白質(zhì)水解作用[24],最終通過影響神經(jīng)元的活性來預(yù)防和延緩 AD的發(fā)生。Paul等[25]對轉(zhuǎn)基因 AD小鼠模型進(jìn)行五個(gè)月自主運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn),與安靜組相比額葉皮層Aβ水平下降 38%,海馬水平皮層Aβ水平下降 53%,海馬組織 Aβ水平下降 40%,提示運(yùn)動(dòng)可以通過減少 Aβ的形成預(yù)防和延緩 AD發(fā)生,而其機(jī)制可能是通過影響APP的代謝來減少 Aβ的生成。身體活動(dòng)可以在 RNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)產(chǎn)物,從而誘導(dǎo)神經(jīng)元在結(jié)構(gòu)上、影響神經(jīng)元的化學(xué)物質(zhì)上以及電生理學(xué)上發(fā)生改變提高神經(jīng)元的可塑性。有報(bào)道稱[26]與低頻率的活動(dòng)相比高水平的活動(dòng)可以降低 AD發(fā)生的概率,這種高水平的活動(dòng)定義為每周不低于 3次,強(qiáng)度水平大于步行強(qiáng)度。長期運(yùn)動(dòng)可以提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平,提高機(jī)體抗氧化酶活性,使機(jī)體抗氧化水平適應(yīng)性提高。Hyun等[27]研究發(fā)現(xiàn) NSE/APPsw Tg小鼠 16周跑臺運(yùn)動(dòng)后Aβ-42顯著下降,且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以抑制凋亡的生化級聯(lián)通路包括細(xì)胞色素 c、caspase-9、caspase-3和Bax,從凋亡通路的不同層次阻斷細(xì)胞凋亡通路級聯(lián)效應(yīng),同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)等蛋白質(zhì)的表達(dá)增加,誘導(dǎo)包括超氧化物岐化酶-1(SOD-1)、過氧化酶 (CAT)和Bcl-2的基因表達(dá),增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,使神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激及興奮毒性腦損傷,預(yù)防和延緩AD發(fā)生,運(yùn)動(dòng)組小鼠中熱休克蛋白-70(HSP-70)和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白-78(GRP-78)也顯著升高,這些蛋白能夠使大腦抵抗由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡,且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使血清總膽固醇,胰島素和葡萄糖水平恢復(fù)到正常水平,調(diào)節(jié)神經(jīng)元正常的能量代謝。另外,運(yùn)動(dòng)可以提高突觸可塑性,腦血管功能及增加生長因子含量等多種通路預(yù)防 AD發(fā)生[28]。但是也有運(yùn)動(dòng)與 AD相關(guān)性不一致的報(bào)道,W ilson et al報(bào)道[29]每周數(shù)小時(shí)的運(yùn)動(dòng)與AD發(fā)展的危險(xiǎn)因素并不相關(guān)。所以運(yùn)動(dòng)作為治療手段予以考慮,但其對AD的作用機(jī)制以及不同運(yùn)動(dòng)方式對 AD的影響還需進(jìn)一步探討。

4 結(jié)束語

總之,Aβ聚集形成老年斑與 Tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)可能只是機(jī)體對于隨年齡增加而增加的氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng),使機(jī)體為了防止 ROS對其造成更大的損失而做出的一種代償機(jī)制。所以 Aβ可能起到抗氧化劑的作用,如果這樣的話,那么對于易受氧化應(yīng)激損傷的大腦來說似乎是一種保護(hù)性機(jī)制[5]。運(yùn)動(dòng)對于 AD的良性影響雖然已得到大量實(shí)驗(yàn)的證明,但其作用機(jī)制還需深入探討。

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[責(zé)任編輯 魏 寧]

Exercise,Oxidative Stress and Alzhe imer D isease

ZHAO Yong-jun
(Physical Education&Health College,East China NormalUniversity,Shanghai 200241,China)

The paper aims to investigate the role of oxidative stress in the pathogenesis of Alzhe imer disease and to study the effect of exercise on preventing and treating this disease.Method:to analyze the studies about the evidence and possiblemechanism about the oxidative stress involved inAlzhe imer disease.Result:Oxidative stress is involved in all the three pathological features ofAD,Senile plaques,neurofibrillary tangles and neuronal death while exercise can act as a therapy to prevent and postpone the invasion ofAD.Conclusion:Oxidative damage plays an important role in the attack ofAD,while exercise can prevent and postpone the attack of this disease.

Alzhe imer disease;ROS;Oxidative stress;exercise

G 804.5

A

1007-7413(2010)04-0090-05

2010-07-21

趙永軍(1985-),男,山西長治人,在讀碩士。研究方向:運(yùn)動(dòng)與衰老。