蔡征宇，王明亮

（1.安徽工業(yè)大學(xué)分子工程與應(yīng)用化學(xué)研究所，安徽 243002；2.東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 南京 210096）

手性（S）-1,2,4-丁三醇的制備與表征

蔡征宇1，王明亮2

（1.安徽工業(yè)大學(xué)分子工程與應(yīng)用化學(xué)研究所，安徽 243002；2.東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 南京 210096）

介紹以L-蘋果酸為原料，經(jīng)甲酯化、還原反應(yīng)合成了（S）-1，2，4-丁三醇。運(yùn)用旋光度測試、紅外光譜以及核磁共振譜對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，證實(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過改進(jìn)分離方法，簡化操作過程，使其向工業(yè)化邁進(jìn)了一步。

L-蘋果酸；（S）-1,2,4-丁三醇；制備

（S）-1,2,4-丁三醇是合成手性試劑、手性配體的重要中間體[1，2]，在手性藥物和天然產(chǎn)物的合成中也有重要應(yīng)用[3-6]。制備（S）-1,2,4-丁三醇的方法很多，以AlLiH4為還原劑，L-蘋果酸二甲酯為原料是制備（S）-1,2,4-丁三醇主要合成方法[7，8]之一。該法步驟少，但是AlLiH4作為還原劑對反應(yīng)條件要求苛刻，要求氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，體系絕對不能帶水，并且反應(yīng)過程比較激烈。

本文對還原反應(yīng)和分離純化進(jìn)行了改進(jìn)，選擇反應(yīng)條件相對溫和，價(jià)格相對較低的硼氫化鋰為還原劑。L-蘋果酸與甲醇酯化反應(yīng)生成L-蘋果酸二甲酯后，與硼氫化鋰還原反應(yīng)生成（S）-1,2,4-丁三醇。從目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)出發(fā)，考慮丁三醇屬多羥基化合物，整個(gè)分子呈高水溶性和高極性，而還原反應(yīng)中產(chǎn)生的大量固體殘?jiān)诘图壌贾械娜芙舛群艽?，故選用水和低級醇為溶劑二次提取法提純。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX(500 MHz)核磁共振儀；Biorad Excalibur Series紅外光譜測試儀測定；Rudolph Research AutopalⅢ型自動旋光儀。所用試劑均為分析純，原料L-蘋果酸為常茂生物化學(xué)公司生產(chǎn)，產(chǎn)品純度由Perkin series 200型高效液相色譜儀測定。

1.2 L-蘋果酸二甲酯的制備

將26.8 g L-蘋果酸加入500 mL四頸瓶中，加入240 mL甲醇和25 mL氯化乙酰配制的混合溶液，加熱攪拌，保持回流反應(yīng)4 h，改為減壓蒸餾除去過量甲醇和生成的乙酸、氯化氫。得無色油狀液體L-蘋果酸二甲酯待用。

1.3 （S）-1,2,4-丁三醇的制備

向500 mL四頸瓶中加入150 mL四氫呋喃，然后小心加入12.6 g氯化鋰和7.6 g硼氫化鈉，攪拌成糊狀。冰浴下，將上述制備16 g L-蘋果酸二甲酯的20 mL甲醇溶液緩慢滴加后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8 h。冰浴下，加入HCl/MeOH溶液以終止反應(yīng)，調(diào)至pH＜2，攪拌2 h后，靜置過夜，過濾，用甲醇洗滌白色鹽餅數(shù)次后，合并濾液，濃縮得粗品淺黃色粘滯固液混合物，即為粗產(chǎn)品。

1.4 產(chǎn)品的分離提純

向粗品中加入60 mL水，充分洗滌溶解粗品后，過濾，水層濾液中加入40 mL乙醚洗滌振蕩，分去乙醚層，水相用33%的氫氧化鈉溶液中和至pH= 7后過濾，濾液濃縮至干，得到的油狀物含有少量固體顆粒，再用少量無水乙醇反復(fù)洗滌并過濾，濾液濃縮得淡黃色油狀液體產(chǎn)品。

2 反應(yīng)歷程

L-蘋果酸與甲醇首先酯化反應(yīng)生成L-蘋果酸二甲酯后，在硼氫化鋰的作用下，酯基被還原為端羥基，經(jīng)歷[9]如下歷程：

3 分析與表征

3.1 旋光度的測定

3.2 核磁共振光譜分析

圖1 （S）-1,2,4-丁三醇的核磁共振譜圖（D2O,500MHz,ppm）

（S）-1,2,4-丁三醇中H的化學(xué)位移及歸屬

3.3 紅外譜圖分析

圖2 （S）-1,2,4-丁三醇的紅外譜圖

O-H的伸縮振動頻率為3372.93cm-1；2942.88cm-1為-CH2-的不對稱伸縮振動吸收峰；1402.01 cm-1為-CH2-的彎曲振動吸收峰；1058.74 cm-1為端羥基C-OH的伸縮振動吸收峰。

通過旋光度的測定，IR和HNMR譜圖分析證明合成物質(zhì)即為目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，由歸一化計(jì)算出：產(chǎn)品純度達(dá)94.67%，流動相為甲醇∶水=88∶12（體積比），流速=0.5 mL/min，示差折光分析儀，碳十八分離柱。

4 結(jié)論

以L-蘋果酸為原料經(jīng)酯化、還原合成了（S）-1,2,4-丁三醇，采用旋光度測定、紅外光譜及核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行表征，證實(shí)結(jié)構(gòu)為（S）-1,2,4-丁三醇。經(jīng)HPLC分析純度達(dá)94.67%。收率達(dá)68%，避免采用傳統(tǒng)提純產(chǎn)品所用的柱層析方法，簡化了分離操作，使其向工業(yè)化生產(chǎn)更邁進(jìn)了一步。

［1］ Michael B.Jarstfer,Dong-Lu Zhang,and C.Dale Poulter.Recombinant SqualeneSynthase.SynthesisofNon-Head-to-TailIsoprenoidsinthe AbsenceofNADPH[J].J.Am.Chem.Soc,2002,124(30),pp8834-8845.

［2］Wei Niu,Mapitso N.Molefe,and J.W.Frost.Microbial Synthesis of the Energetic Material Precursor 1，2，4-Butanetriol[J].J.Am.Chem. Soc.,2003,125(43):12998-12999.

［3］ 任力強(qiáng).Ras蛋白異戊二烯化修飾與抗癌藥物的設(shè)計(jì)[J].生命的化學(xué)，1994，14（2）：32-34.

［4］ 陳德春，何楊.血小板HHT與12-HETE高效液相色譜測定及初步臨床應(yīng)用[J].中華血液學(xué)雜質(zhì)，1994，15（3）：145-146.

［5］ 楊多.銀屑病的藥物治療進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2000，12（4）：29-30.

［6］ Kim E.Crystal structure of HIV-1 protease in complex with VX-478，a potent and orally bioavailable in inhibitor of the enzyme[J].J Am Chem Soc,1995,117(3):1181-1182.

［7］ K.Mori,T.Takigawa.Sythesis of optical active forms of ipsdienol and ipsenol/K.Mori,T.Takigawa[J].Tetrahedron,1979,35:933-940.

［8］ Lena.Borjesson,Christopher.J.Welch…Synthesisof2-hydroxymethylloxaquinolizidine[J].Tetrahedron,1992,48(30):6325-6334.

［9］ 王葆人.有機(jī)合成反應(yīng)[M].北京：科學(xué)出版社，1981：138-140.

［10］Vishnu K.Tandon，Albert M van Leusen,Hans Wynberg.Synthesis of enantiomerically pure S-+-3-hydroxytetrahydrofuran and R enantiomer from malic or tartaric acid.J.Org.Chem.，1983,48: 2767-2769.

Preparation and characterization of chiral(S)-1,2,4-butanetriol

CAI Zheng-yu,WANG Ming-liang
(1.School of Chemistry and Chemical Engineering,Anhui University of Technology,Maanshan Anhui;243002; 2.Department of Chemistry and Chemical Engineering,Southeast University,Nanjing 210096)

(S)-1,2,4-butanetriol was prepared from L-malic acid by the reactions of methyl esterfication, reduction.The structures of product was characterized by the specific rotation,IR and1HNMR,confirmed that the structure of the target product.Some improvements in separation process had been done and simplification of the opearation maked the route go forward one step to industrialization.

L-malic acid;(S)-1,2,4-butanetriol;preparation

book=2010,ebook=1

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.02.010

TQ223.16+3

A

1008-1267（2010）02-0027-03

2009-10-12

蔡征宇（1976-），女，安徽馬鞍山人，碩士，研究方向：應(yīng)用化學(xué)。