本刊記者◎姚寶瑩

2008 年，北京市藥監(jiān)局在以往藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)上，以北京市三級(jí)甲等醫(yī)院為主體，建立了“北京市十家藥物警戒站”，開(kāi)發(fā)了“北京市藥物警戒監(jiān)測(cè)平臺(tái)”，并制定了相關(guān)的管理制度和工作指南。經(jīng)過(guò)幾年來(lái)的探索和努力，藥物警戒站的工作取得了一定的實(shí)效，使北京市患者的用藥安全得到了高度保障。那么，北京市藥物警戒站是如何工作的呢？

藥物警戒信號(hào)的提取

利用國(guó)內(nèi)外網(wǎng)站提取藥物警戒信號(hào)。

如今，網(wǎng)絡(luò)的發(fā)達(dá)為藥物警戒工作提供了便利，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)可以很快知道其他國(guó)家發(fā)生了哪些與藥品相關(guān)的不良事件、不良反應(yīng)。例如，宣武醫(yī)院安排了專門的藥師從美國(guó)FDA 網(wǎng)站、國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站、衛(wèi)生部、北京市藥物警戒平臺(tái)檢索藥品安全信息，從中挑出相關(guān)的警戒信號(hào)，整理翻譯出來(lái)發(fā)給臨床科室。例如，2008 年11 月，負(fù)責(zé)信息檢索的藥師發(fā)現(xiàn)FDA 網(wǎng)站第二次發(fā)出了“感冒藥用于二歲以下兒童可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至造成死亡”的警示?？紤]到我國(guó)感冒藥品種較多，如泰諾、康泰克，日夜百服寧等等，成分雖不完全相同，但常有交叉，有些兒童感冒藥甚至沒(méi)寫明兒童的用法、用量，這些都存在著用藥隱患。所以藥師認(rèn)為這條信息對(duì)臨床有警示作用，在翻譯下載信息的同時(shí)，整理了醫(yī)院所有感冒藥的品種、成分、用法用量，如果說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有兩歲以下兒童用法用量?jī)?nèi)容的，則通過(guò)查詢國(guó)外藥典進(jìn)行了一些補(bǔ)充，用快訊的形式發(fā)給兒科的醫(yī)生、藥師，并提示醫(yī)生注意兒童感冒藥的合理使用。又通過(guò)和醫(yī)務(wù)處溝通，下發(fā)了給兒童開(kāi)藥時(shí)需要雙簽字的規(guī)定，限制了FDA 公布的能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的泰諾口服液的使用，有效地防范了藥品對(duì)病人的損害。

從嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)中提取藥物警戒信號(hào)。宣武醫(yī)院嚴(yán)重不良反應(yīng)上報(bào)制度規(guī)定，臨床一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，要在第一時(shí)間通知藥師，藥師要馬上趕到現(xiàn)場(chǎng)，參與不良反應(yīng)的收集與處理。這樣不僅能及時(shí)收集并上報(bào)藥品不良反應(yīng)，還能發(fā)現(xiàn)臨床用藥不合理的情況，及早從嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)中提取藥物警戒信號(hào)。例如，有一個(gè)病人在使用魚(yú)精蛋白注射液后發(fā)生過(guò)敏性休克，最終沒(méi)有搶救過(guò)來(lái)，藥師到現(xiàn)場(chǎng)收集信息時(shí)發(fā)現(xiàn)該病人有中效胰島素過(guò)敏史，藥師都知道中效胰島素含有魚(yú)精蛋白，但醫(yī)生普遍不知道這一點(diǎn)。通過(guò)和醫(yī)生溝通，發(fā)現(xiàn)很多醫(yī)生不知道哪些藥中含有魚(yú)精蛋白，這就是一個(gè)警戒信號(hào)。于是，醫(yī)院把魚(yú)精蛋白的出處、來(lái)源、用法用量、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)等內(nèi)容介紹給醫(yī)生，并把醫(yī)院里其他含魚(yú)精蛋白的藥品列了出來(lái)，以便醫(yī)生明確哪些藥含有魚(yú)精蛋白，知道該如何避免。

從群發(fā)藥物不良反應(yīng)中提取警戒信號(hào)。2009 年第二季度，宣武醫(yī)院藥物警戒工作站在3 個(gè)月間收到4 例由頭孢吡肟引起精神異常的不良反應(yīng)報(bào)表，引起了藥師的重視。于是把全院由頭孢吡肟引起的不良反應(yīng)收集起來(lái)進(jìn)行分析，還檢索了在文獻(xiàn)上發(fā)表的這個(gè)藥引起的不良反應(yīng)，又比較說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了警戒信號(hào)的查詢。經(jīng)過(guò)回顧本院不良反應(yīng)并對(duì)照藥品說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)頭孢吡肟引起精神異常的不良反應(yīng)中都存在用藥不合理的情況。頭孢吡肟是第四代頭孢，用法是嚴(yán)重感染時(shí)每次2 克，8 小時(shí)一次；一般感染時(shí)每次2 克，12 小時(shí)一次，甚至更小劑量；說(shuō)明書(shū)還明確規(guī)定，有腎損害要調(diào)整給藥劑量，并且給出了按腎功能調(diào)整劑量的公式。宣武醫(yī)院發(fā)生的幾例以及文獻(xiàn)報(bào)道的30 多例絕大多數(shù)都是精神異常的不良反應(yīng)，而這些患者都是老年、腎功能異常的患者，其中尿毒癥患者占了一半以上，但頭孢吡肟的用量都沒(méi)有調(diào)整。于是，藥物警戒站的藥師把醫(yī)院使用頭孢吡肟的情況做成了一期藥訊，還模擬了不同體重患者的用量。藥訊發(fā)下去后，再也沒(méi)有收到過(guò)由頭孢吡肟引起的不良反應(yīng)。而且宣武醫(yī)院抗感染藥物的使用是進(jìn)行分級(jí)管理的，發(fā)生頭孢吡肟事件后，抗菌藥物在分級(jí)管理時(shí)被劃在第三級(jí)管理范圍，副主任醫(yī)師以上的人才能使用。

通過(guò)審核處方、藥療單發(fā)現(xiàn)藥物警戒信號(hào)。宣武醫(yī)院不論是門診還是病房的藥師都要進(jìn)行處方審核，定期反饋給門診辦公室和醫(yī)務(wù)處。醫(yī)務(wù)處對(duì)醫(yī)生的不合理用藥或錯(cuò)誤用藥進(jìn)行教育。例如，某次藥師在審方時(shí)發(fā)現(xiàn)一張甲氨蝶呤的處方，處方上寫的用法用量是一天一次，一次8片。而作為一個(gè)治療白血病的藥物，不管是哪種適應(yīng)癥，都沒(méi)有規(guī)定過(guò)這么大的劑量，這個(gè)藥一般是每周使用一次，于是杜絕了這個(gè)差錯(cuò)。安宮黃體酮有兩個(gè)規(guī)格，一個(gè)是2 毫克的用于治療功能性出血，另一個(gè)是250 毫克的用于婦科腫瘤，藥師在審核處方時(shí)發(fā)現(xiàn)病人是功能性出血，可開(kāi)出的用量是250 毫克，于是拒絕調(diào)配。經(jīng)溝通發(fā)現(xiàn)是進(jìn)修醫(yī)生在帶教醫(yī)生不在時(shí)開(kāi)具的。

信息化管理下的高危藥品警戒

研究表明，75%的用藥差錯(cuò)集中在處方開(kāi)具和給藥過(guò)程中，一些大型醫(yī)院每天僅門診的處方量就多達(dá)五六千張，再加上住院處方，如此大量的處方審核工作給醫(yī)院藥師帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。協(xié)和醫(yī)院通過(guò)建立高危藥品計(jì)算機(jī)管理警示系統(tǒng)對(duì)藥品差錯(cuò)進(jìn)行有效攔截并利用藥房信息系統(tǒng)（PIS 系統(tǒng)）對(duì)導(dǎo)致不良事件的藥品進(jìn)行有效追蹤。這一系統(tǒng)在藥物警戒工作中發(fā)揮了重要作用。例如，協(xié)和醫(yī)院對(duì)本院的200多種高危藥品管理進(jìn)行了探索。醫(yī)生要開(kāi)具處方必須登錄處方錄入工作站，如果錄入藥品的劑量過(guò)大或給藥途徑錯(cuò)誤，計(jì)算機(jī)會(huì)彈出警示界面，同時(shí)提示正確信息并要求修改，只有醫(yī)生修改完成后，醫(yī)囑確認(rèn)才能通過(guò)。此外，協(xié)和醫(yī)院的PIS 系統(tǒng)還對(duì)藥品實(shí)施了批號(hào)管理，可對(duì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥品進(jìn)行追蹤。

臨床藥物基因組學(xué)時(shí)代的藥物警戒

朝陽(yáng)醫(yī)院藥劑科主任王鶴堯認(rèn)為，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)所作的藥物警戒大都還是被動(dòng)監(jiān)測(cè)體系，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后再去采取措施，而無(wú)法判斷藥品內(nèi)在的安全性，現(xiàn)在傳統(tǒng)的技術(shù)都不能夠避免不良反應(yīng)的發(fā)生。例如血藥濃度監(jiān)測(cè)，其前提是必須給了藥才能監(jiān)測(cè)，而這時(shí)不良反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生了。放眼國(guó)際，臨床藥物基因組學(xué)時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，2006 年全美共開(kāi)出3600 萬(wàn)張?zhí)幏剑渲杏兴姆种换颊叩挠盟幰焉婕盎蛑笇?dǎo)用藥了。

例如治療癲癇的卡馬西平，歐美報(bào)道了多例因使用卡馬西平而發(fā)生致死性剝脫性皮炎的不良反應(yīng)，經(jīng)基因組學(xué)檢測(cè)，體內(nèi)存在某個(gè)基因表達(dá)的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)患者，可致致死性的肌肉僵直綜合征，有這個(gè)基因的患者用卡馬西平時(shí)要慎重。不幸的是黃種人中含有這個(gè)基因的比例高達(dá)15%，而中國(guó)人群中癲癇的發(fā)病率達(dá)5%左右，不做基因組學(xué)檢測(cè)，就無(wú)從得知是否含有這個(gè)基因，如此龐大的一個(gè)群體的用藥安全就得不到保障。

因此，王鶴堯認(rèn)為，藥物基因組學(xué)對(duì)不良反應(yīng)的藥物警戒的意義在于可以使事后的令人追悔莫及的補(bǔ)救措施變成事前的預(yù)測(cè)和干預(yù)，相當(dāng)于“上醫(yī)治未病”，但這個(gè)手段是掌握在臨床藥師手中的。目前朝陽(yáng)醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展了藥物基因組學(xué)的檢測(cè)，且納入了醫(yī)保報(bào)銷范圍。