陳方倩

聯(lián)合用藥是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應(yīng)用。聯(lián)合用藥往往會發(fā)生體內(nèi)或體外藥物的相互影響。在協(xié)同作用中又分為相加作用和增強作用。相加作用指兩藥合用時的作用等于但用時的作用之和。增強作用指兩藥合用時的作用大于單用時的作用之和。拮抗作用中又分為相減作用和抵消作用。相減作用指兩藥合用時的作用小于單用時的作用。抵消作用指兩藥合用時的作用完全消失。

1 臨床上將抗生素分為兩類

殺菌劑和抑菌劑。臨床實踐證明,兩種殺菌劑合用一般會起到增強或協(xié)同作用。常見的如青霉素與慶大霉素合用后表現(xiàn)為增強作用,因為青霉素抑制了敏感細菌繁殖期細胞壁的合成,而慶大霉素抑制了敏感菌靜止期蛋白質(zhì)的合成,二藥通過不同途徑作用于細菌,加速細菌的死亡。兩種快速抑菌劑合用會產(chǎn)生相加作用。如紅霉素 +氯霉素,紅霉素+四環(huán)素,四環(huán)素+氯霉素等,因為他們通過抑制敏感細菌蛋白質(zhì)的合成,途徑一致,起到相加作用。而殺菌劑與抑菌劑合用,一般為無關(guān)作用和拮抗作用。如青霉素 +紅霉素(氯霉素,四環(huán)素等),青霉素對繁殖期的細菌作用較強,而紅霉素、氯霉素,四環(huán)素抑制敏感細菌的繁殖,他們與青霉素合用,就消弱了青霉素的殺菌能力,而青霉素也影響了他們的抑菌能力。

2 聯(lián)合用藥的適應(yīng)證

不恰當?shù)穆?lián)合用藥不僅不會起到期望的療效,還會加重醫(yī)療負擔和不良反應(yīng),引起二重感染,甚至因為拮抗作用減弱療效,因此臨床在選擇聯(lián)合用藥時需要慎重考慮,掌握適應(yīng)證,在以下幾種情況下可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物:

2.1 病因未明確的嚴重感染 對于危及生命的嚴重感染,常常不能等待相應(yīng)的病原學(xué)檢查結(jié)果,可通過聯(lián)合用藥擴大抗菌譜,之后根據(jù)病原學(xué)診斷調(diào)整用藥。

2.2 單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染 感染性心內(nèi)膜炎應(yīng)用單一抗菌藥物常不能有效控制,此時應(yīng)聯(lián)合用藥。

2.3 長期用藥易產(chǎn)生耐藥者 如長期單獨應(yīng)用抗結(jié)核藥物易產(chǎn)生耐藥性,聯(lián)合用藥后耐藥菌出現(xiàn)機會明顯減少。

2.4 聯(lián)合用藥后可使毒性較大的藥物使用劑量減少 兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強,且因為減少了兩性霉素B的劑量減輕了毒副反應(yīng)。

2 臨床常見的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.1 β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合 為繁殖期殺菌劑青霉素可造成細胞壁的缺損,有利于鏈霉素等氨基糖苷類抗生素進入細胞阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成,兩者均為殺菌劑,不同的是氨基糖苷類對靜止期細菌亦有較強作用。另外,聯(lián)合用藥可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質(zhì)的含量,減小其腎毒性。

2.2 β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合 β-內(nèi)酰胺類在繁殖期效果最好,細菌生長越活躍,需要合成的細胞壁越多,β-內(nèi)酰胺類就越能發(fā)揮作用;而大環(huán)內(nèi)酯類為快速抑菌劑,主要通過不同途徑阻斷細菌蛋白合成,使細菌處于靜止狀態(tài),影響β-內(nèi)酰胺類的作用。但在臨床中,常常將 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的一線用藥。

在β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用方面受到多種因素的影響,仍需要進一步的研究,特別是體內(nèi)試驗中藥物先后順序的影響的研究仍然非常欠缺,完善相關(guān)方面的研究對于指導(dǎo)臨床用藥有非常重要的意義。

2.3 聯(lián)合應(yīng)用酶抑制劑 細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可水解β-內(nèi)酰胺類抗生素,使 β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去活性,是細菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因。因此,臨床常將 β-內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合使用以保護前者不被水解,同時擴大抗菌譜,增強抗菌活性。常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉維酸,它們僅有微弱的內(nèi)在抗菌活性,一般不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制,抗菌活性也有所不同,若兩者的藥動學(xué)性質(zhì)相近,有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。

此外,臨床中還可見到一些其他酶抑制劑,如:亞胺培南易被人體近端腎小管細胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞,與酶抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用后,可因藥物滅活量減少而取得良好效果。

2.4 兩種 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用 β-內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細菌細胞膜上的特殊蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)發(fā)揮殺菌作用。同一種細菌中可存在多種PBPs,因此,當聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結(jié)合蛋白或其中一種可發(fā)揮β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用時,可能會產(chǎn)生協(xié)同作用。

相對于 β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類之間的協(xié)同作用,兩種β-內(nèi)酰胺類之間的協(xié)同作用很少見到,體外多顯示無關(guān)或相加作用,拮抗作用有時也會看到。為避免作用機制相同的藥物聯(lián)用互相競爭作用靶位產(chǎn)生耐藥,聯(lián)合應(yīng)用兩種 β-內(nèi)酰胺類抗生素時仍需慎重。

3 結(jié)論

抗菌藥物的聯(lián)合用藥在臨床上應(yīng)用越來越廣,主要是為了治療嚴重混合感染、擴大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生和減輕毒副反應(yīng)。臨床檢驗聯(lián)合用藥療效絕大多數(shù)是回顧性研究,缺乏理想的隨機、對照、雙盲試驗,體外檢測聯(lián)合藥敏試驗方法雖然種類較多,但目前仍缺乏統(tǒng)一的結(jié)果判定標準,這些因素都導(dǎo)致了臨床與體外及動物試驗結(jié)果不一致。尤其是 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素理論上不應(yīng)聯(lián)合使用,但臨床上仍被作為經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性肺炎的一線用藥,相關(guān)的研究仍然需要繼續(xù)完善以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

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[3] 聶大平,王忠利,杜懷東,等.喹諾酮類與 β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方聯(lián)合對嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的抗菌活性.中國抗生素雜志,2002,27(11):673.