彭博 李喆

應(yīng)用頭孢菌素特別是第三代頭孢菌素藥物的過程中甚至在停藥后的一段時(shí)間(5～7 d)內(nèi)，少量飲酒即可發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)(disulfiram-like activity)。而關(guān)于飲酒后應(yīng)用頭孢菌素是否發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的臨床資料較少。為此，對(duì)30例飲酒后的患者應(yīng)用頭孢哌酮治療，結(jié)果全部受試患者均未發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 30例患者均為男性患者，年齡18～60歲，平均36.5歲。當(dāng)日均飲用不同數(shù)量的白酒和啤酒，折合酒精量在150～700 g，平均250 g，飲酒至注射藥物的時(shí)間間隔2-8 h，平均 4 h。

1.2 方法 30例患者均在普通病房，嚴(yán)密觀察下應(yīng)用頭孢哌酮3 g靜脈滴注，1次/d。

2 結(jié)果

30例患者在靜滴頭孢哌酮的整個(gè)過程，無一例發(fā)生胸悶、心慌、呼吸困難等雙硫侖樣反應(yīng)。

3 討論

雙硫侖樣反應(yīng)其實(shí)質(zhì)就是酒精與上述藥物同時(shí)應(yīng)用出現(xiàn)的反應(yīng)，作者推斷:只要兩者同時(shí)應(yīng)用，就會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。而在臨床工作中，曾遇到以下情況，個(gè)別因酒后駕駛發(fā)生車禍致傷患者，因逃避法律責(zé)任，故意隱瞞飲酒史。因此給某些酒精中毒癥狀不很明顯的患者，應(yīng)用了頭孢哌酮，但在整個(gè)用藥過程中沒有出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，而交警隊(duì)的乙醇化驗(yàn)結(jié)果證實(shí)患者血液中存在乙醇甚至是較高濃度的乙醇。后來便有目的地對(duì)有明確飲酒史的患者試用頭孢哌酮，結(jié)果均沒發(fā)現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。而且其飲酒量明顯高于發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)時(shí)的酒精攝入量(平均75 g)。

雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是頭孢哌酮以及痢特靈、甲硝唑等藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與戒酒藥雙硫侖(disulfiram)具有相同的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，即母核7-氨基頭孢烷酸的3位上均有甲硫四氮唑取代基，可與輔酶競爭乙醛脫氫酶(ALDH)的活性中心，降低其活性，阻止乙醛繼續(xù)氧化成乙酸，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，出現(xiàn)面色潮紅、心慌、胸悶、呼吸困難、血壓降低等，以及ST-T改變?；颊邞?yīng)用上述藥物期間以及停藥后5～7 d內(nèi)，吸收比平時(shí)飲酒量少許多的乙醇，甚至在接觸酒精擦澡、酒精棉球換藥時(shí)微量的酒精即可引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)。

為什么飲酒后應(yīng)用頭孢哌酮就不一定發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)?作者推斷與以下因素有關(guān)。①頭孢哌酮要對(duì)ALDH產(chǎn)生有效的阻斷并出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，必須抑制其活力達(dá)到一定程度方可實(shí)現(xiàn)，需要一定的作用時(shí)間，使頭孢哌酮達(dá)到一定的濃度。此時(shí)半衰期較短的乙醇和乙醛已經(jīng)占據(jù)脫氫酶的作用位點(diǎn)，或者已經(jīng)代謝完畢。Yamanada Y［1］等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明靜脈注射頭孢哌酮、頭孢美唑等1000 mg/kg 24 hr對(duì)線粒體low-Km ALDH抑制活力達(dá)36% ～52%，而注射5 mM時(shí)對(duì)low-Km ALDH活力的抑制僅為17%～30%，且不抑制high-Km ALDH活力。ALDH活力抑制程度因藥物、劑量、用藥時(shí)間不同而不同;②現(xiàn)代研究認(rèn)為雙硫侖主要是通過其兩種中間代謝產(chǎn)物 S-甲基-N，N-乙二基硫代氨基甲酸亞砜(MeDTC)，S-甲基-N，N-乙二基硫代氨基甲酸砜(MeDDC)起作用［2-4］，從雙硫侖應(yīng)用、代謝生成活性代謝產(chǎn)物、作用于ALDH需要較長時(shí)間。頭孢哌酮類藥物很可能同樣因其代謝產(chǎn)物而導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)，停用藥物后7 d內(nèi)飲酒仍可發(fā)生雙硫侖反應(yīng)就是有力的證據(jù);③ALDH作為人體肝臟正常的主導(dǎo)代謝酶，特別是長期飲酒患者，已經(jīng)高度發(fā)達(dá)，一旦酒精攝入后便迅速進(jìn)入正常的、高強(qiáng)度的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)、搶先占領(lǐng)ALDH活性位點(diǎn)，其他阻止因素很難在短期內(nèi)將其阻斷;④Elenbaas RM等［4］將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為:單純飲酒組;飲酒后1 h靜滴頭孢拉他1.0 g;靜滴頭孢拉他1.0 g，每8 h一次后再飲酒，3組的飲酒量均為0.5 g/kg。測量乙醇和乙醛的排泄速度。結(jié)果，第3組血液乙醛的濃度較高，推測酒精攝入后再應(yīng)用靜滴頭孢拉他將不發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)［5］。在應(yīng)用藥物戒酒時(shí)，常常在應(yīng)用痢特靈或甲硝唑3～7 d后，試用少量的酒精，產(chǎn)生人為的雙硫侖樣反應(yīng)［5］也說明了這一點(diǎn)。

陳立等［6］在同時(shí)靜滴頭孢哌酮與氫化考的松時(shí)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。而McMabon FG等［7］用頭孢尼西1 g單劑后和連續(xù)靜脈注射24 h后服用酒精，血中乙醛濃度均未發(fā)現(xiàn)升高，未出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。因此，頭孢哌酮類藥物在注射前多長時(shí)間飲酒不出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)而又在注射藥物后多長時(shí)間飲酒出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，有待進(jìn)一步觀察和研究。

［1］Yamanaka Y，Yamamoto T，Egashira T.Effects of cephem antibiotics on rat liver aldehyde dehydrogenases.Jpn J.Pharmacol，1983，33(4):717-723.

［2］Mays DC，Ortiz-Bermudez P，Lam JP，Tong IH.Inhibition of recombinant human mitochondrial.aldehyde dehydrogenase by two intermediate metabolites of disulfiram.Biochem Pharmacol，1998，55(7):1099-1103.

［3］Mays DC，Nelson AN，Lam-Holt J et al.S-methyl-N，N-diethylthiocarbamate sulfoxide and S-methyl-N，N-diethylthiocarbamate sulfone，wo candidates for the active metabolite of disulfiram.Alcohol Clin Exp Res，1996，20(3):595-600.

［4］Elenbaas RM，Ryan JL，Robinson WA，Singsank Ml et al.On the disulfiram-like activity of moxalactam.Ckin Pharmacol Ther.1982，32(3):347-355.

［5］李傳平.呋喃唑酮厭惡療法戒酒的臨床觀察及護(hù)理.中國藥物濫用防治雜志，2003，9(2):15.

［6］陳立，韓喜文.頭孢哌酮鈉與氫化可的松配伍致雙硫醒反應(yīng)10例.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2005，18(1):42.

［7］McMshon FG，Ryan JR，Jain AK et al.Absence of disulfiram-type reactions to single and multiple doses of cefonicid:a placebo-controlled study.J Antimicrob Chemother，1987，20(6):913-918.