孫鳳

胰島素抵抗(IR)是指胰島素作用的靶組織(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素作用的敏感性降低。IR是導致 2型糖尿病和心血管疾病的主要危險因素,而肥胖又是IR發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。隨著社會經濟的發(fā)展和生活水平的提高肥胖已經成為一種世界性流行病,脂肪組織增多和脂肪組織異常分布是導致 IR的重要原因。大量研究結果顯示肥胖可以通過內分泌機制、炎性反應、氧化應激以及脂肪細胞分化異常導致 IR。

1 內分泌機制

脂肪組織不僅是能量儲存器官,而且它還是一個內分泌器官,脂肪組織可以分泌多種激素和細胞因子參與 IR的發(fā)生及發(fā)展[1]。

1.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一個 30KDa的脂肪組織特異性蛋白,可增加胰島素敏感性[2]。在人及動物模型中血漿脂聯(lián)素水平下降都伴隨著肥胖和胰島素抵抗[3]。脂聯(lián)素的水平在Pima印第安人和日本人群中與高胰島素血癥及胰島素抵抗的程度呈負相關[4]。動物模型研究發(fā)現,給予脂聯(lián)素治療能改善動物的 IR[5]。在肝臟,脂聯(lián)素能增加胰島素敏感性,降低脂肪酸的內流,增加脂肪酸的氧化,并減少肝糖輸出[6]。在骨骼肌中,脂聯(lián)素通過激活AMP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和活化,同時刺激肌細胞中的脂肪酸氧化和葡萄糖攝取,減少肝臟糖異升,使體內葡萄糖水平下降[7]。

1.2 瘦素 瘦素是一種脂肪組織分泌的 16Kda蛋白,為肥胖基因的產物。瘦素的主要功能是調控進食和能量消耗。其作用機制是將體內脂肪儲存的信息傳送到下丘腦和弓狀核,通過下調神經肽Y(NPY)而抑制食欲,同時興奮交感神經,增加能量的消耗,從而減輕體重[1]。人類循環(huán)中瘦素水平與空腹胰島素濃度及身體脂肪比例密切相關,這使瘦素肥胖和胰島素抵抗綜合征的一個標志物。在高胰島素正糖鉗夾條件下,給大鼠輸注瘦素可引起攝取急劇增加[8]。相反,長期給予瘦素將引起有利的代謝變化,包括腹部脂肪減少,肌肉甘油三酯堆積減少[9]。瘦素引起的機體組分的改變與骨骼肌胰島素敏感性的改善有關[9]。瘦素與肥胖密切相關,瘦素缺乏和瘦素抵抗可以導致肥胖,肥胖又可以導致IR。

1.3 抵抗素 抵抗素是近年確定的一種 10Kda的脂肪組織特異性激素。在抵抗素與IR關系的研究中,目前存在不同觀點,多數學者認為抵抗素與IR呈正相關。動物實驗表明,高脂飲食喂養(yǎng)可使小鼠抵抗素水平顯著升高,同時伴有肥胖并表現為IR[1]。但抵抗素與IR的關系目前存有爭議。研究發(fā)現,肥胖時抵抗素mRNA基礎表達受抑制,提示抵抗素可能未直接參加 IR的發(fā)生[1]。因此,對抵抗素在肥胖及胰島素抵抗中的臨床參考意義尚需更進一步的研究。

1.4 游離脂肪酸(FFA) 研究表明,肥胖患者中的 FFA是普遍升高的。取自肥胖、胰島素抵抗個體的肌肉表現出對循環(huán) FFA攝取和氧化能力下降[10]。肥胖的 2型糖尿患者肌肉外的脂肪酸代謝缺陷可造成肌細胞內甘油三酯堆積和骨骼肌脂毒性作用[11],提示在肥胖和胰島素抵抗患者肌肉內脂肪酸氧化受損和 FFA轉運增多對肌肉胰島素抵抗具有協(xié)同作用[12]。

1.5 TNF-α TNF-α主要由單核巨噬細胞產生,脂肪和骨骼細胞也能少量分泌,無論肥胖患者還是動物模型的脂肪細胞TNF-α均過度表達,與肥胖相關胰島素抵抗的發(fā)生有關。TNF-α可能通過以下機制導致胰島素抵抗:抑制胰島素受體及受體底物(IRS)-1/(IRS)-2酪氨酸磷酸化,而促進絲氨酸、蘇氨酸磷酸化,從而干擾胰島素受體及其下游 IRS磷脂酰肌醇 3激酶(PI-3K)通路的信號傳導,下調肌細胞葡萄糖轉運體(GLUT)-4的基因表達及(GLUT)-4由細胞內向細胞膜轉位,降低脂蛋白酶的活性,刺激肝臟的脂肪酶分解[13,14]。人體研究表明,伴有 IR的肥胖個體脂肪組織 TNF-αmRNA表達及 TNF-α分泌物增多,且與空腹血漿胰島素水平及體重指數呈正相關,當體重下降時,其表達水平也隨之減少。

1.6 白介素(IL-6) Fernander-Real等[15]發(fā)現 IR狀態(tài)諸如肥胖、糖耐量減低及 2型糖尿病時,血漿 IL-6水 TNF-α平較正常者升高 2～3倍,在控制體重指數和體脂含量后血漿IL-6水平減低,胰島素敏感性改善。李偉民等[16]對肥胖的 2型糖尿病患者研究發(fā)現,血漿IL-6含量升高與胰島素敏感指數呈負相關。

1.7 纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)PAI-1能降低纖溶,并促進血栓形成,是心血管病發(fā)病的一個重要危險因子。近期研究發(fā)現,脂肪組織也能分泌 PAI-1。肥胖者血漿 PAI-1水平升高,并與體脂總量相關,而且網膜脂肪 PAI-1的生成量大于皮下脂肪[14]。PAI-1可能是腹型肥胖導致心血管疾病的一個重要因素[17]。內臟型肥胖患者 PAI-1產生增多,且與TNF-α分泌增多顯著相關。但獨立于胰島素、甘油三酯和血糖水平[13]。

2 炎性反應

幾個大型流行病研究資料已證實了在 2型糖尿病和非糖尿患者群中胰島素抵抗與系統(tǒng)炎癥的聯(lián)系[18]。脂肪組織可產生很多促炎癥性因子,包括TNF-α,IL-6,CRP以及 MCP-1等。這些促炎癥性因子可誘發(fā)胰島素抵抗,并導致許多代謝并發(fā)癥,包括 2型糖尿病及動脈硬化[18]。在肥胖和胰島素抵抗狀態(tài)下,TNF-α在白色脂肪組織中的表達增多。多種機制參與 TNF-α的這種代謝效應,包括對胰島素信號傳導的直接作用,下調胰島素正常作用所需的基因,通過刺激脂解而升高 FFA,下調 PPARα[19]。另外,IL-6也可以促進脂解,且與高甘油三脂血癥生成有關,還參與肥胖有關的 FFA升高。而且,IL-6誘導肝細胞胰島素抵抗。近來還發(fā)現 MCP-1可損害脂肪細胞的胰島素敏感性[20]。

3 氧化應激

氧化應激是動物或人體在肥胖的情況下出現脂肪堆積,導致 ROS和抗氧化劑不能處于動態(tài)平衡狀態(tài),在 H2O2直接干預以及其他物質(如葡萄糖氧化酶)誘導脂肪細胞內氧化應激水平升高,導致胰島素抵抗的細胞模型中,氧化應激可以增加基礎狀態(tài)的葡萄糖轉運,抑制胰島素刺激下的葡萄糖轉運,導致胰島素抵抗[21]。最近 Houstis[22]等在 Nature上指出:ROS是多種誘導因素導致胰島素抵抗的共同通路。肥胖患者腹部脂肪過度堆積由于對胰島素抑制脂肪分解作用的不敏感,引起游離脂肪酸持續(xù)而過度釋放,在肝臟導致脂代謝異常,在肌肉組織引起肌細胞胰島素抵抗,還可以導致胰島 B細胞功能下降,而 PAI-1、TNF-α,IL-6、MCP-1等水平升高,這些脂肪細胞因子最終導致胰島素抵抗[21]。

4 脂肪細胞分化異常與胰島素抵抗

脂肪細胞數量和體積的過度增加,是胰島素抵抗發(fā)生的重要標志之一[23],單純的脂肪細胞增生并非發(fā)生胰島素抵抗的決定性因素,脂肪細胞的分化調控異常才是糖、脂代謝紊亂以及胰島素抵抗發(fā)生的關鍵因素[24],脂肪組織分化障礙導致不能產生足夠數量的成熟脂肪細胞來容納過多的能量,從而導致脂肪細胞體積增大,進而引起脂肪細胞一大抵抗。臨床研究顯示長期應用TZD治療者體重會增加,但并沒有顯示體重增加者胰島素抵抗加重,可能與 PPARY改變脂肪組織在體內的分布有關[24]。

綜上所述,大量的臨床研究均證實肥胖導致的 IR與內分泌機制、炎性反應、氧化應激及脂肪細胞分布異常相關。深入研究其發(fā)生機制可以為肥胖導致IR相關疾病提供更好的診斷及治療手段。

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