吳延慶，程曉曙，柴俊兵

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 南昌 330006)

心血管疾病已成為人類的頭號(hào)殺手，也是人類致殘的主要原因之一。低密度脂蛋白(low－density lipoprotein cholesterol，LDL)被認(rèn)為是(atherosclerosis，AS)發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)因素，LDL在引發(fā)起始的炎癥反應(yīng)直至血栓形成的過程中都起到了至關(guān)重要的作用，LDL的水平越高，冠心病的危險(xiǎn)性就越大。降低LDL能夠阻止或延緩AS進(jìn)展。

血小板在機(jī)體內(nèi)起著重要的促凝血作用。以往認(rèn)為血小板本身并不主動(dòng)參與免疫炎癥反應(yīng)。近年來發(fā)現(xiàn)血小板表面含有不同結(jié)構(gòu)和功能的糖蛋白受體和相應(yīng)的配體，在血小板不同的狀態(tài)，膜上可表達(dá)不同的受體蛋白，血小板一旦被活化，表面就會(huì)出現(xiàn)許多新的標(biāo)志物和促進(jìn)許多標(biāo)志物表達(dá)增加，其中一些標(biāo)志物如整合素 αIIbβ3(PAC－1)、CD40L、P－選擇素等與血小板參與免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。我們稱之為血小板免疫活化。有學(xué)者在研究白細(xì)胞與血小板相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，血小板微粒可與中性粒細(xì)胞結(jié)合，并可在2個(gè)中性粒細(xì)胞之間充當(dāng)連接體，使中性粒細(xì)胞連接成串珠狀。連接黏附分子(junctional adhesion molecules，JAMs)作為免疫球蛋白超家族中的一員，參與了許多免疫炎癥反應(yīng)過程，也被發(fā)現(xiàn)在血小板膜表面表達(dá)。血小板通過JAMs與白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可使它們激活并募集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能障礙很可能就是AS發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)或發(fā)展的推動(dòng)因素。近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)與AS的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。如過氧化物酶體增殖物活化受體 α (peroxisome proliferator activated receptor α，PPAR－α)在AS損傷區(qū)有表達(dá)。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX－2)也參與了AS的發(fā)展，在AS的損傷區(qū)存在COX－2的表達(dá)，多數(shù)研究認(rèn)為COX－2在調(diào)節(jié)AS穩(wěn)定性方面發(fā)揮了重要作用，COX－2在AS早期是致炎和促進(jìn)AS發(fā)生和發(fā)展的。

基于LDL－C在AS發(fā)生、發(fā)展中的作用及存在的爭(zhēng)議，近來隨著有關(guān)血小板在免疫學(xué)和炎癥方面功能的新發(fā)現(xiàn)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞上諸多與AS相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)與研究的深入，盡管近來血小板免疫活化改變?cè)谛难芗膊“l(fā)生發(fā)展中有少量研究報(bào)道，但缺乏LDL與免疫活化血小板對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞AS相關(guān)基因表達(dá)的影響及他汀類藥物對(duì)血小板免疫活化功能的直接影響的相關(guān)報(bào)道。因此本研究旨在觀察血小板免疫活化對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)與AS有關(guān)基因PPAR－α、COX－2表達(dá)的影響及LDL對(duì)這一過程的作用。

材料和方法

1 細(xì)胞

新鮮機(jī)采去白細(xì)胞血小板由省血液中心提供，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)購自中南大學(xué)湘雅中心實(shí)驗(yàn)室。

2 主要試劑

Ⅰ抗羊抗人COX－2抗體、羊抗人PPAR－α抗體購自Santa Cruz，各種Ⅱ抗購自中杉金橋生物(進(jìn)口分裝)，Trizol購自Invitrogen，LDL購自Chemicon，0.2 mmol/L ADP購自 Biopool，RT－PCR試劑盒及Random primers購自Promega，蛋白抽提試劑盒購自北京普利萊基因技術(shù)有限公司，PPAR－α活性測(cè)定試劑盒購自Caymen，PGE2ELISA試劑盒購自Amersham，COX－2、PPAR－α及GAPDH引物購自上海生工公司。

3 血小板保存培養(yǎng)及與HUVECs共孵育

從血液中心購取機(jī)采血小板，用白細(xì)胞過濾器進(jìn)行進(jìn)一步白細(xì)胞過濾，并進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)及白細(xì)胞、紅細(xì)胞含量測(cè)定(方法同前)，用血小板專用保存袋在血小板振蕩保存機(jī)中22℃水平振蕩條件下保存。實(shí)驗(yàn)前用22℃ PBS液洗滌，22℃、4000×g離心10 min，反復(fù)2次后，調(diào)整細(xì)胞濃度至2×1010cells/L，用 RPMI－1640培養(yǎng)基于37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中短時(shí)間與HUVECs共孵育。

4 血小板活化方法

血小板在腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)的作用下激活，血小板激活復(fù)合物1(platelet activating compound 1，PAC －1)和 CD40配體(CD40 ligand，CD40L)的表達(dá)增加，因血小板CD40L廣泛參與了免疫炎癥反應(yīng)，稱之為免疫活化，為達(dá)到較多血小板活化數(shù)量，本研究采用了終濃度為5 μmol/L ADP活化血小板。

5 檢測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 血小板與HUVECs共孵育后血小板回收及計(jì)數(shù) 血小板與HUVECs共孵育后，在超凈臺(tái)中首先用吸管小心吸盡懸浮細(xì)胞和血小板，然后再用22℃的PBS液輕輕沖洗細(xì)胞培養(yǎng)孔，并進(jìn)一步回收其中的血小板，反復(fù)3次，最后進(jìn)行貼壁 HUVECs的回收、RNA及蛋白的提取。并進(jìn)行回收血小板的計(jì)數(shù)，計(jì)算血小板的回收率。

5.2 引物序列 根據(jù) NCBI中的GenBank查得人COX －2、PPAR － α、CD40、GAPDH 基因序列，再用Primer 5.0軟件設(shè)計(jì)、篩選，其具體序列見表1。

表1 各基因PCR引物序列及Tm值Table1.PCR primer sequence and it's Tm value

5.3 HUVECs COX－2及PPAR－α基因表達(dá)測(cè)定采用RT－PCR法，主要步驟包括總RNA提取，總RNA的質(zhì)量、濃度檢測(cè)與標(biāo)化，RNA逆轉(zhuǎn)錄，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，瓊脂糖凝膠電泳，擴(kuò)增產(chǎn)物相對(duì)定量及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

5.4 Western blotting法測(cè)定人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞COX－2、PPAR－α蛋白表達(dá) 包括蛋白提取、蛋白濃度測(cè)定及標(biāo)化、制備SDS－PAGE變性凝膠、蛋白電泳－轉(zhuǎn)膜、免疫印跡顯影、產(chǎn)物定量及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

5.5 ELISA法檢測(cè)培養(yǎng)液中PGE2的濃度 參照試劑盒說明書進(jìn)行。

5.6 內(nèi)皮細(xì)胞PPAR－α活性測(cè)定 包括人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞核蛋白抽提純化及活性測(cè)定，具體方法參照PPAR－α活性測(cè)定試劑盒說明書。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1 共孵育后血小板回收計(jì)數(shù)結(jié)果及活化血小板COX－2、PPAR－α mRNA及蛋白表達(dá)的檢測(cè)結(jié)果

各組血小板與HUVECs共孵育后血小板回收率為(93.4±1.6)%，可計(jì)算推出血小板與HUVECs穩(wěn)定結(jié)合的量小于加入血小板量的10%，與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的血小板絕對(duì)量小于1×106。血小板為無核細(xì)胞，血小板內(nèi)mRNA及蛋白的表達(dá)量為有核細(xì)胞的1/12500左右。

在用終濃度為5 μmol/L ADP活化的2×106個(gè)血小板中未檢測(cè)到COX－2及PPAR－α mRNA及蛋白的表達(dá)。

2 免疫活化血小板對(duì)HUVECs COX－2 mRNA表達(dá)的影響及LDL的作用

正常HUVECs有極少量COX－2 mRNA表達(dá)，血小板對(duì)照組和ADP對(duì)照組HUVECs COX－2 mRNA的表達(dá)與對(duì)照組相比無明顯變化(0.68±0.21 vs 0.53±0.17，0.77±0.25 vs 0.53±0.17，均 P ＞0.05)，LDL對(duì)照組HUVECs COX－2 mRNA的表達(dá)似乎有增加，但無顯著差異(0.83±0.26 vs 0.53±0.17，P＞0.05);血小板活化組 HUVECs COX－2 mRNA的表達(dá)較ADP對(duì)照組及血小板對(duì)照組明顯升高(1.49±0.27 vs 0.53±0.17，1.49±0.27 vs 0.68±0.21，均P＜0.01)，血小板活化+LDL組HUVECs COX－2 mRNA的表達(dá)較血小板活化組明顯升高(1.79±0.20 vs 1.49±0.27，P ＜0.05)，見圖1A、B。

3 免疫活化血小板對(duì)HUVECs PPAR－α mRNA表達(dá)的影響及LDL的作用

正常HUVECs細(xì)胞有極少量PPAR－α mRNA的表達(dá)，血小板對(duì)照組、ADP對(duì)照組和LDL對(duì)照組HUVECs PPAR－α mRNA的表達(dá)與對(duì)照組相比均無明顯變化(1.17±0.16 vs 1.13±0.17，1.19±0.19 vs 1.13±0.17和1.12±0.14 vs 1.13±0.17，均P＞0.05);血小板活化組HUVECs PPAR－α mRNA的表達(dá)較ADP對(duì)照組及血小板對(duì)照組明顯升高(1.45±0.21 vs 1.19±0.19，1.45±0.21 vs 1.17±0.16，均P＜0.01);血小板活化 +LDL組HUVECs PPAR－α mRNA的表達(dá)較血小板活化組明顯升高(1.74±0.23 vs 1.45 ±0.21)，P ＜0.05，見圖1A、C。

4 免疫活化血小板對(duì)HUVECs COX－2蛋白表達(dá)的影響及LDL的作用

正常培養(yǎng)的HUVECs有極少量COX－2蛋白的表達(dá)，血小板對(duì)照組、ADP對(duì)照組和LDL對(duì)照組HUVECs COX－2蛋白的表達(dá)與對(duì)照組相比均無明顯差異(0.700±0.073 vs 0.570±0.067，0.710±0.072 vs 0.570±0.067和0.580±0.070 vs 0.570±0.067，均P＞0.05);血小板活化組HUVECs COX－2蛋白表達(dá)較血小板對(duì)照組及ADP對(duì)照組明顯升高(1.600±0.145 vs 0.700±0.073，1.600±0.145 vs 0.710±0.072，均P＜0.01);血小板活化+LDL組HUVECs COX－2蛋白的表達(dá)較血小板活化組升高(1.970±0.153 vs 1.600 ±0.145，P ＜0.05)，見圖2A、B。

5 免疫活化血小板對(duì)HUVECs PPAR－α蛋白表達(dá)的影響及LDL的作用

Figure1.Effects of immune－activated platelet and LDL on COX－2 and PPAR－α mRNA expression in HUVECs..n=6.＊＊P＜0.01 vs control group;#P＜0.05 vs ADP+coincubation group.A:COX －2，PPAR－α and GAPDH mRNA of HUVECs by RTPCR;B:statistical data of HUVECs COX－2 mRNA expressed in different groups;C:statistical data of HUVECs PPAR－α mRNA expressed in different groups.D2000:D2000 marker;1:control;2:coincubation of platelets with HUVECs;3:coincubation+ADP;4:coincubation+LDL+ADP;5:LDL+coincubation;6:ADP+HUVECs.圖1 免疫活化血小板對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞COX－2和PPAR－α mRNA表達(dá)的影響及LDL的作用

Figure2.Effects of immune－activate platelet and LDL on COX－2 and PPAR－ α protein expression in HUVECs..n=6.＊＊P ＜0.01 vs control group;#P ＜0.05 vs ADP+coincubation group.A:COX－2，PPAR－α and GAPDH protein of HUVECs by Western blotting;B:statistical data of HUVECs COX－2 protein expressed in different groups;C:statistical data of HUVECs PPAR － α protein expressed in different groups.1:control;2:coincubation of platelets with HUVECs;3:coincubation+ADP;4:coincubation+LDL+ADP;5:LDL+coincubation;6:ADP+HUVECs.圖2 免疫活化血小板對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞COX－2和PPAR－α蛋白表達(dá)的影響及LDL的作用

正常HUVECs亦有少量PPAR－α蛋白的表達(dá)，血小板對(duì)照組、ADP對(duì)照組HUVECs PPAR－α蛋白的表達(dá)與對(duì)照組比較無顯著變化(0.960±0.073 vs 0.980±0.082，0.950±0.094 vs 0.980±0.082，均 P＞0.05);LDL對(duì)照組HUVECs PPAR－α蛋白表達(dá)與對(duì)照組相比似乎有所增加，但無顯著差異(1.120±0.012 vs 0.980±0.082，P ＞0.05);血小板活化組HUVECs PPAR－α蛋白表達(dá)較血小板對(duì)照組及ADP對(duì)照組明顯升高(1.630±0.143 vs 0.960±0.073，1.630±0.143 vs 0.950±0.094，均 P ＜0.01);血小板活化+LDL組HUVECs PPAR－α蛋白的表達(dá)也較血小板活化組升高(1.950±0.157 vs 1.630±0.143，P ＜0.05)，見圖2A、C。

6 免疫活化血小板促進(jìn)HUVECs COX－2活性的增加，活化血小板對(duì)HUVECs PPAR－α結(jié)合活性無明顯影響，LDL本身無明顯作用，但能夠促進(jìn)免疫活化血小板的作用，見表2。

表2 各組HUVECs COX－2活性(PGE2濃度)及PPAR－α結(jié)合活性對(duì)比Table2.Cox－2 activity and PPAR－α binding activity in HUVECs from different groups(.n=6)

表2 各組HUVECs COX－2活性(PGE2濃度)及PPAR－α結(jié)合活性對(duì)比Table2.Cox－2 activity and PPAR－α binding activity in HUVECs from different groups(.n=6)

＊＊P＜0.01 vs control;##P ＜0.01 vs ADP+platelet+HUVECs.

Group PGE2 concentration(ng/L)PPAR－α binding activity Control 21.31 ±2.34 0.56 ±0.14 Platelet+HUVECs 23.73 ±2.53 0.61 ±0.14 ADP+platelet+HUVECs 42.46 ±5.57＊＊ 0.73 ±0.18 ADP+LDL+platelet+HUVECs 64.35 ±6.19## 0.76 ±0.17 LDL+platelet+HUVECs 25.74 ±3.12 0.64 ±0.16 ADP+HUVECs 22.26 ±2.27 0.58 ±0.13

討 論

COX－2又稱誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶，COX－2介導(dǎo)PGs的合成。研究發(fā)現(xiàn)COX－2的高表達(dá)僅局限于AS病變處[1]。刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞后均可誘導(dǎo) COX－2的表達(dá)[2]，McGeer等[3]發(fā)現(xiàn)COX－2在AS斑塊中的表達(dá)水平比正常動(dòng)脈高4.8倍。Meir等[4]用apoE缺陷型小鼠也得出了類似的結(jié)果。近期一系列研究[3－10]認(rèn)為COX－2對(duì)AS尤其是早期AS的形成起促進(jìn)作用:如COX－2介導(dǎo)的PG產(chǎn)物可以通過多種機(jī)制促進(jìn)AS的進(jìn)程;COX－2抑制劑有抑制AS的作用。選擇性COX－2抑制劑可以抑制血管炎癥，因而可以延緩AS進(jìn)程、增加斑塊穩(wěn)定性從而減少粥樣硬化血栓事件。

PPARα屬核受體家族一員，是一種在脂代謝、炎癥及AS中發(fā)揮重要作用的核受體之一，調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)、抑制炎癥、調(diào)節(jié)肝臟的急性期反應(yīng)及血管的炎癥反應(yīng)[11]。如PPARα缺失小鼠肝臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(VCAM－1)及血清淀粉樣蛋白A的表達(dá)水平明顯升高[12，13]。近期研究表明PPAR－α能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)，PPAR－α激動(dòng)劑能夠抑制炎癥細(xì)胞因子如TNF－α誘導(dǎo)的VCAM－1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[14]。PPAR－α的激活能夠抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ和IL－2，從而可能對(duì)這些因子的后續(xù)效果產(chǎn)生抑制作用[15，16]。在平滑肌細(xì)胞 PPAR－α通過干預(yù)NF－κB和AP－1途徑抑制IL－1β誘導(dǎo)的COX－2的表達(dá)。

本研究利用血小板與HUVECs共孵育來模擬機(jī)體內(nèi)血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互關(guān)系，利用體外免疫活化的血小板直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)免疫活化血小板能夠激活HUVECs，促進(jìn)HUVECs COX－2 mRNA及蛋白表達(dá)的增加，而且COX－2活性也隨之明顯升高，表明COX－2基因表達(dá)及活性的增加可能是血小板免疫活化促進(jìn)AS的一個(gè)重要途徑。本實(shí)驗(yàn)中用50 mg/L的LDL直接干預(yù)HUVECs未發(fā)現(xiàn)HUVECs COX－2表達(dá)及活性有明顯的變化，但同等濃度LDL預(yù)干預(yù)能夠明顯促進(jìn)免疫活化血小板刺激HUVECs COX－2的表達(dá)及活性的增加。因此LDL有可能通過對(duì)血小板或HUVECs的增敏作用間接促進(jìn)HUVECs COX－2的表達(dá)及活性的增加，推測(cè)增敏作用可能是LDL促進(jìn)AS的一個(gè)重要方面。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫活化血小板亦能夠促進(jìn)PPAR－α mRNA和蛋白的表達(dá)，但PPAR－α的活性并沒有明顯增加，也就是說增加PPAR－α的表達(dá)并不能達(dá)到其相應(yīng)調(diào)節(jié)其它基因表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)的作用。本研究推測(cè)免疫活化血小板促進(jìn)HUVECs PPAR－α的表達(dá)可能與其促進(jìn)了HUVECs其它相關(guān)基因表達(dá)后的一種被動(dòng)性、反應(yīng)性的表達(dá)有關(guān)，亦或是HUVECs本身對(duì)外界炎癥刺激的一種防御反應(yīng)，反應(yīng)性地增加PPAR－α的表達(dá)。當(dāng)然亦還可能是免疫活化血小板有雙向作用，既能通過信號(hào)途徑促進(jìn)HUVECs COX－2的表達(dá)，亦能通過相同或其它信號(hào)途徑促進(jìn)HUVECs PPAR－α的表達(dá)，無論何種方式或途徑，最終結(jié)果是增加的PPAR－α表達(dá)并不具有相應(yīng)的活性。本研究結(jié)果提示免疫活化血小板可能通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞COX－2的表達(dá)及活性的增加參與了AS的形成和發(fā)展，同時(shí)也為臨床用PPAR－α激動(dòng)劑治療AS提供了一定的理論依據(jù)。

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